Roll-over na 3 jaar proef voor Tenofovir bij milde chronische hepatitis B

Achtergrond De indicatie om NUC's te starten blijft controversieel bij niet-cirrose gecompenseerde patiënten met chronische hepatitis B (CHB). Het is met name niet opgehelderd of een hoge serumconcentratie van HBV-DNA behandeling rechtvaardigt, ondanks slechts een lichte verhoging van het serum-alanine-aminotransferase (ALT). Om dit onopgeloste probleem op te helderen, hebben we een dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde studie uitgevoerd om de werkzaamheid van Tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) te onderzoeken bij CHB-patiënten met een hoge virale belasting maar slechts licht verhoogd serum-ALT.

Deze open-label rollover-studie is een uitbreiding van de eerder genoemde gerandomiseerde studie. Voor degenen die in eerste instantie worden gerandomiseerd naar placebo en later open-label TDF krijgen, is er een zeldzame kans om de werkzaamheid van TDF te bestuderen door dezelfde patiënt als zijn/haar eigen controle te gebruiken. Voor degenen die al gerandomiseerd zijn naar TDF in het onderzoek, zullen de onderzoekers alle aspecten van therapeutische reacties (d.w.z. biochemisch, virologisch, serologisch en histologisch) nauwlettend kunnen volgen tijdens een 6-jarige behandelingskuur in een Aziatisch cohort.

Ongeacht hun initiële behandelingsopdracht, bieden deze ingeschreven patiënten een unieke kans om de effectiviteit van TDF bij CHB verder te onderzoeken doordat ze een biopsie van leverweefsel en uitgebreide informatie hebben gecombineerd.

Doelstellingen:

Het primaire eindpunt van deze studie is de evolutie van leverfibrose tijdens het therapeutische beloop. De secundaire eindpunten zijn virologische respons, waaronder niet alleen serumvirale belasting, maar ook intracellulaire HBV-markers zoals viraal covalent gesloten circulair (ccc) DNA, serologische respons, waaronder HBsAg-seroconversie, HBeAg-seroconversie en kwantificering van HBsAg, biochemische respons zoals ASAT, ALAT, en bijwerkingen met bijzondere aandacht voor klinische gebeurtenissen met betrekking tot bot- en nierveiligheid.

Het optreden van geneesmiddelresistentie is ook een belangrijk eindpunt.

methoden:

Na inschrijving worden alle patiënten geïnterviewd met een gestructureerde vragenlijst om informatie te verkrijgen over demografische gegevens, sociaal-economische status, levensstijl en medische geschiedenis. Fysieke controle, hemogram, bloedbiochemie, serologie van HBV, serumvirale belasting, HBV-genotype en abdominale echografie worden bij aanvang uitgevoerd.

Ingeschreven patiënten worden elke 4 weken telefonisch of via een interview opgevolgd en elke 12 weken lichamelijk onderzocht. Bij elk vervolgbezoek krijgen patiënten de instructie om de niet-gebruikte medicijnen terug te geven. Een patiënt wordt als volgzaam beschouwd als hij of zij ten minste 80% van de medicijnen afmaakt. AST, ALT, HBV DNA en kwantitatief HBsAg worden elke 12 weken gemeten. Serumbiochemie (bilirubine, PT, P, K, Cre), urineonderzoek, alfa-fetoproteïne, HBeAg en anti-HBe en abdominale echografie worden elke 24 weken gemeten. Hemogram en anti-HBs worden jaarlijks gecontroleerd.

Percutane leverbiopsie zal worden uitgevoerd aan het begin van dit project en na voltooiing van de proefperiode van 3 jaar (156 weken). Serologie van HBV (HBsAg, anti-HBs, HBeAg en anti-HBe) wordt bepaald met in de handel verkrijgbare immunoassays (ABBOTT GmbH & Co., Wiesbaden, Duitsland). Serum HBV DNA wordt kwantitatief gemeten met behulp van de kwantitatieve polymerasekettingreactiemethode (Roche COBAS TaqMan Assay). Histopathologische monsters verkregen door leverbiopsie zullen onafhankelijk worden beoordeeld door twee centrale histopathologen die niet op de hoogte zijn van de klinische informatie van de patiënt. Het eindrapport van de leverhistologie is gebaseerd op de instemming van deze twee pathologen en indien nodig kan een derde patholoog worden uitgenodigd om het meningsverschil te beslechten.

Analyse Zowel Intent-to-treat (ITT) als per-protocol (PP) analyses zullen worden uitgevoerd om de therapeutische werkzaamheid te beoordelen. Alle gerandomiseerde patiënten worden opgenomen in de ITT-analyse en alle overtreders van het protocol (naleving minder dan 80%, verlies voor follow-up, terugtrekking uit onderzoek) worden uitgesloten van PP-analyse. Kwantitatieve gegevens worden samengevat als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) en categorische variabelen als percentages. Fisher's exact test wordt gebruikt om verhoudingen van categorische variabelen te vergelijken. Ongepaarde en gepaarde t-testen voor studenten worden gebruikt om gemiddelden van continue variabelen tussen respectievelijk groepen en binnen groepen te vergelijken.

De onderzoekers zullen een meervoudige logistische regressieanalyse toepassen om factoren te onderzoeken die verband houden met therapeutische werkzaamheid. Alle tests zijn tweezijdig en een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.