Roll-over efter 3-års forsøg for tenofovir i mild kronisk hepatitis B

Baggrund Indikationen for at starte NUC'er er fortsat kontroversiel hos ikke-cirrose kompenserede patienter med kronisk hepatitis B (CHB). Konkret er det ikke blevet afklaret, om høj serumkoncentration af HBV-DNA berettiger behandling på trods af kun mild forhøjelse af serumalaninaminotransferase (ALT). For at belyse dette uløste problem har vi gennemført et dobbeltblindt placebokontrolleret randomiseret forsøg for at undersøge effektiviteten af ​​Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) hos CHB-patienter med høj viral belastning, men kun let forhøjet serum-ALAT.

Denne åben-label rollover undersøgelse er en forlængelse af det førnævnte randomiserede forsøg. For dem, der initialt er randomiseret til placebo og senere modtager åbent TDF, er der en sjælden mulighed for at undersøge effekten af ​​TDF ved at bruge den samme patient som sin egen kontrol. For dem, der allerede er randomiseret til TDF i forsøget, vil efterforskerne være i stand til nøje at overvåge alle aspekter af terapeutiske responser (dvs. biokemiske, virologiske, serologiske og histologiske) under et 6-årigt behandlingsforløb i en asiatisk kohorte.

Uanset deres indledende behandlingstildeling tilbyder disse indskrevne patienter en enestående mulighed for yderligere at udforske effektiviteten af ​​TDF i CHB, idet de har parret biopsiet levervæv og omfattende information.

Mål:

Det primære endepunkt for denne undersøgelse er udviklingen af ​​leverfibrose under det terapeutiske forløb. De sekundære endepunkter er virologisk respons inklusive ikke kun serum viral load, men også intracellulære HBV-markører såsom viralt kovalent lukket cirkulært (ccc) DNA, serologisk respons inklusive HBsAg serokonversion, HBeAg serokonversion og kvantificering af HBsAg, biokemisk respons såsom AST, ALT, og bivirkninger med særlig opmærksomhed på kliniske hændelser vedrørende knogle- og nyresikkerhed.

Forekomst af lægemiddelresistens er også et vigtigt slutpunkt.

Metoder:

Efter indskrivning interviewes alle patienter med et struktureret spørgeskema for at få information om demografiske data, socialøkonomisk status, livsstil og sygehistorie. Fysisk kontrol, hæmogram, blodbiokemi, serologi af HBV, serum viral belastning, HBV-genotype og abdominal sonografi udføres ved baseline.

Tilmeldte patienter følges op via telefon eller samtale hver 4. uge og undersøges fysisk hver 12. uge. Ved hvert opfølgningsbesøg instrueres patienterne i at returnere de ikke-indtagne lægemidler. En patient defineres som compliant, hvis hun eller han fuldfører mindst 80 % af lægemidlerne. AST, ALT, HBV DNA og kvantitativt HBsAg vil blive målt hver 12. uge. Serumbiokemi (bilirubin, PT, P, K, Cre), urinanalyse, alfa-føtoprotein, HBeAg og anti-HBe og abdominal sonografi måles hver 24. uge. Hæmogram og anti-HBs vil blive kontrolleret årligt.

Perkutan leverbiopsi vil blive udført i begyndelsen af ​​dette projekt og efter at have afsluttet den 3-årige (156 uger) forsøgsperiode. Serologi af HBV (HBsAg, anti-HBs, HBeAg og anti-HBe) bestemmes ved kommercielt tilgængelige immunoassays (ABBOTT GmbH& Co., Wiesbaden, Tyskland). Serum HBV DNA måles kvantitativt ved kvantitativ polymerasekædereaktionsmetode (Roche COBAS TaqMan Assay). Histopatologiske prøver opnået ved leverbiopsi vil blive evalueret uafhængigt af to centrale histopatologer, som ikke er klar over patienternes kliniske information. Den endelige rapport om leverhistologi er baseret på samtykke fra disse to patologer, og om nødvendigt kan en tredje patolog inviteres til at bilægge uenighed.

Analyse Både Intent-to-treat (ITT) og per-protokol (PP) analyser vil blive udført for at vurdere terapeutisk effekt. Alle randomiserede patienter er inkluderet i ITT-analysen, og alle protokolovertrædere (compliance mindre end 80 %, tab til opfølgning, tilbagetrækning fra undersøgelsen) vil blive udelukket fra PP-analyse. Kvantitative data er opsummeret som middel ± standardafvigelse (SD) og kategoriske variabler som procenter. Fishers eksakte test bruges til at sammenligne proportioner af kategoriske variabler. Uparrede og parrede studerendes t-test bruges til at sammenligne midlerne for kontinuerte variabler mellem henholdsvis grupper og inden for grupper.

Efterforskerne vil anvende en multipel logistisk regressionsanalyse for at undersøge faktorer forbundet med terapeutisk effekt. Alle tests er to-halede, og en p-værdi mindre end 0,05 betragtes som statistisk signifikant.