Roll-over etter 3-års prøveperiode for tenofovir ved mild kronisk hepatitt B

Bakgrunn Indikasjonen for å starte NUC er fortsatt kontroversiell hos ikke-cirrhotiske kompenserte pasienter med kronisk hepatitt B (CHB). Spesifikt er det ikke avklart om høy serumkonsentrasjon av HBV-DNA tilsier behandling til tross for kun mild økning av serumalaninaminotransferase (ALT). For å belyse dette uløste problemet, har vi gjennomført en dobbeltblind placebokontrollert randomisert studie for å undersøke effekten av Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) hos CHB-pasienter med høy virusmengde, men kun mildt forhøyet serum-ALAT.

Denne åpne rollover-studien er en forlengelse av den nevnte randomiserte studien. For de som i utgangspunktet er randomisert til placebo og senere får åpen TDF, er det en sjelden mulighet til å studere effekten av TDF ved å bruke samme pasient som sin egen kontroll. For de som allerede er randomisert til TDF i studien, vil etterforskerne være i stand til å overvåke nøye alle aspekter av terapeutiske responser (dvs. biokjemiske, virologiske, serologiske og histologiske) i løpet av et 6-årig behandlingsforløp i en asiatisk kohort.

Uavhengig av deres første behandlingsoppdrag, tilbyr disse registrerte pasientene en unik mulighet til å utforske effektiviteten av TDF i CHB ytterligere ved at de har sammenkoblet biopsiert levervev og omfattende informasjon.

Mål:

Det primære endepunktet for denne studien er utviklingen av leverfibrose under det terapeutiske forløpet. De sekundære endepunktene er virologisk respons inkludert ikke bare serum viral belastning, men også intracellulære HBV-markører som viralt kovalent lukket sirkulært (ccc) DNA, serologisk respons inkludert HBsAg serokonversjon, HBeAg serokonversjon og kvantifisering av HBsAg, biokjemisk respons som AST, ALT, og bivirkninger med spesiell oppmerksomhet til kliniske hendelser angående ben- og nyresikkerhet.

Forekomst av medikamentresistens er også et viktig endepunkt.

Metoder:

Etter innrullering blir alle pasienter intervjuet med et strukturert spørreskjema for å få informasjon om demografiske data, sosialøkonomisk status, livsstil og medisinsk historie. Fysisk kontroll, hemogram, blodbiokjemi, serologi av HBV, serum viral belastning, HBV-genotype og abdominal sonografi utføres ved baseline.

Påmeldte pasienter følges opp via telefon eller intervju hver 4. uke og undersøkes fysisk hver 12. uke. Ved hvert oppfølgingsbesøk instrueres pasientene om å returnere de ubrukte legemidlene. En pasient er definert som compliant dersom hun eller han fullfører minst 80 % av legemidlene. AST, ALT, HBV DNA og kvantitativ HBsAg vil bli målt hver 12. uke. Serumbiokjemi (bilirubin, PT, P, K, Cre), urinanalyse, alfa-fetoprotein, HBeAg og anti-HBe og abdominal sonografi måles hver 24. uke. Hemogram og anti-HBs vil bli kontrollert årlig.

Perkutan leverbiopsi vil bli utført i begynnelsen av dette prosjektet og etter å ha fullført prøveperioden på 3 år (156 uker). Serologi av HBV (HBsAg, anti-HBs, HBeAg og anti-HBe) bestemmes av kommersielt tilgjengelige immunoassays (ABBOTT GmbH& Co., Wiesbaden, Tyskland). Serum HBV DNA måles kvantitativt ved kvantitativ polymerasekjedereaksjonsmetode (Roche COBAS TaqMan Assay). Histopatologiske prøver oppnådd ved leverbiopsi vil bli evaluert uavhengig av to sentrale histopatologer som ikke er klar over pasientens kliniske informasjon. Den endelige rapporten om leverhistologi er basert på samtykke fra disse to patologene, og om nødvendig kan en tredje patolog bli invitert til å avgjøre uenighet.

Analyse Både intent-to-treat (ITT) og per-protokoll (PP) analyser vil bli utført for å vurdere terapeutisk effekt. Alle randomiserte pasienter er inkludert i ITT-analysen, og alle protokollovertredere (compliance mindre enn 80 %, tap til oppfølging, tilbaketrekning fra studien) vil bli ekskludert fra PP-analyse. Kvantitative data er oppsummert som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) og kategoriske variabler i prosent. Fishers eksakte test brukes til å sammenligne proporsjoner av kategoriske variabler. Uparede og sammenkoblede studenters t-tester brukes til å sammenligne gjennomsnitt av kontinuerlige variabler mellom henholdsvis grupper og innenfor grupper.

Etterforskerne vil bruke en multippel logistisk regresjonsanalyse for å undersøke faktorer assosiert med terapeutisk effekt. Alle tester er to-halede og en p-verdi mindre enn 0,05 anses som statistisk signifikant.