Roll-over dopo 3 anni di prova per tenofovir nell'epatite B cronica lieve

Sfondo L'indicazione per iniziare NUCs rimane controversa nei pazienti non cirrotici compensati con epatite cronica B (CHB). In particolare, non è stato chiarito se un'elevata concentrazione sierica di HBV DNA giustifichi il trattamento nonostante solo un lieve aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) sierica. Al fine di chiarire questo problema irrisolto, abbiamo condotto uno studio randomizzato controllato con placebo in doppio cieco per studiare l'efficacia del tenofovir disoproxil fumarato (TDF) nei pazienti con CHB con elevata carica virale ma solo lievemente elevata ALT sierica.

Questo studio rollover in aperto è un'estensione del suddetto studio randomizzato. Per coloro che sono inizialmente randomizzati al placebo e successivamente ricevono TDF in aperto, c'è una rara opportunità di studiare l'efficacia di TDF utilizzando lo stesso paziente come proprio controllo. Per quelli già randomizzati a TDF nello studio, i ricercatori saranno in grado di monitorare da vicino tutti gli aspetti delle risposte terapeutiche (cioè biochimiche, virologiche, sierologiche e istologiche) durante un corso di trattamento di 6 anni in una coorte asiatica.

Indipendentemente dal loro incarico di trattamento iniziale, questi pazienti arruolati offrono un'opportunità unica per esplorare ulteriormente l'efficacia del TDF nella CHB in quanto hanno abbinato tessuto epatico bioptico e informazioni complete.

Obiettivi:

L'endpoint primario di questo studio è l'evoluzione della fibrosi epatica durante il decorso terapeutico. Gli endpoint secondari sono la risposta virologica che include non solo la carica virale sierica, ma anche i marcatori intracellulari di HBV come il DNA circolare covalentemente chiuso (ccc) virale, la risposta sierologica inclusa la sieroconversione dell'HBsAg, la sieroconversione dell'HBeAg e la quantificazione dell'HBsAg, la risposta biochimica come AST, ALT, e reazioni avverse con particolare attenzione agli eventi clinici riguardanti la sicurezza ossea e renale.

Anche la presenza di resistenza ai farmaci è un punto finale importante.

Metodi:

Dopo l'arruolamento, tutti i pazienti vengono intervistati con un questionario strutturato per ottenere informazioni riguardanti dati demografici, stato socio-economico, stile di vita e anamnesi. Il controllo fisico, l'emogramma, la biochimica del sangue, la sierologia dell'HBV, la carica virale sierica, il genotipo dell'HBV e l'ecografia addominale vengono eseguiti al basale.

I pazienti arruolati vengono seguiti telefonicamente o tramite colloquio ogni 4 settimane ed esaminati fisicamente ogni 12 settimane. Ad ogni visita di follow-up, i pazienti vengono istruiti a restituire i farmaci non assunti. Un paziente è definito compliante se completa almeno l'80% dei farmaci. AST, ALT, HBV DNA e HBsAg quantitativo saranno misurati ogni 12 settimane. La biochimica sierica (bilirubina, PT, P, K, Cre), l'analisi delle urine, l'alfa-fetoproteina, l'HBeAg e l'anti-HBe e l'ecografia addominale vengono misurate ogni 24 settimane. L'emogramma e l'anti-HBs saranno controllati annualmente.

La biopsia epatica percutanea verrà eseguita all'inizio di questo progetto e dopo aver completato il periodo di prova di 3 anni (156 settimane). La sierologia dell'HBV (HBsAg, anti-HBs, HBeAg e anti-HBe) è determinata mediante test immunologici disponibili in commercio (ABBOTT GmbH& Co., Wiesbaden, Germania). L'HBV DNA sierico viene misurato quantitativamente con il metodo quantitativo della reazione a catena della polimerasi (Roche COBAS TaqMan Assay). I campioni istopatologici ottenuti dalla biopsia epatica saranno valutati indipendentemente da due istopatologi centrali che non sono a conoscenza delle informazioni cliniche dei pazienti. Il rapporto finale dell'istologia epatica si basa sull'accordo di questi due patologi e, se necessario, può essere invitato un terzo patologo per risolvere il disaccordo.

Analisi Per valutare l'efficacia terapeutica verranno eseguite analisi Intent-to-treat (ITT) e per-protocollo (PP). Tutti i pazienti randomizzati sono inclusi nell'analisi ITT e tutti i trasgressori del protocollo (conformità inferiore all'80%, perdita al follow-up, ritiro dallo studio) saranno esclusi dall'analisi PP. I dati quantitativi sono riassunti come media ± deviazione standard (DS) e le variabili categoriche come percentuali. Il test esatto di Fisher viene utilizzato per confrontare le proporzioni delle variabili categoriche. I test t di Student per appaiati e appaiati vengono utilizzati per confrontare rispettivamente le medie di variabili continue tra i gruppi e all'interno dei gruppi.

Gli investigatori applicheranno un'analisi di regressione logistica multipla per indagare sui fattori associati all'efficacia terapeutica. Tutti i test sono a due code e un valore p inferiore a 0,05 è considerato statisticamente significativo.