Перенос после 3-летнего испытания тенофовира при хроническом гепатите B легкой степени тяжести

Актуальность темы Показание к началу НЯК у пациентов с нецирротической компенсацией и хроническим гепатитом В (ХГВ) остается спорным. В частности, не выяснено, требует ли лечения высокая концентрация ДНК ВГВ в сыворотке крови, несмотря на лишь незначительное повышение сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ). Чтобы прояснить этот нерешенный вопрос, мы провели двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование для изучения эффективности тенофовира дизопроксила фумарата (TDF) у пациентов с ХГВ с высокой вирусной нагрузкой, но лишь слегка повышенным уровнем АЛТ в сыворотке.

Это открытое скользящее исследование является продолжением вышеупомянутого рандомизированного исследования. Для тех, кто первоначально был рандомизирован в группу плацебо, а затем получил тенофовир открытым способом, есть редкая возможность изучить эффективность тенофовира, используя того же пациента в качестве его/ее собственного контроля. Для тех, кто уже был рандомизирован в группу TDF в ходе исследования, исследователи смогут внимательно отслеживать все аспекты терапевтического ответа (т. е. биохимические, вирусологические, серологические и гистологические) в течение 6-летнего курса лечения в азиатской когорте.

Независимо от их первоначального назначения лечения, эти зачисленные пациенты предлагают уникальную возможность для дальнейшего изучения эффективности TDF при ХГВ, поскольку у них есть парная биопсия ткани печени и исчерпывающая информация.

Цели:

Первичной конечной точкой этого исследования является эволюция фиброза печени во время терапевтического курса. Вторичными конечными точками являются вирусологический ответ, включая не только вирусную нагрузку в сыворотке, но и внутриклеточные маркеры HBV, такие как вирусная ковалентно замкнутая кольцевая (ccc) ДНК, серологический ответ, включая сероконверсию HBsAg, сероконверсию HBeAg и количественное определение HBsAg, биохимический ответ, такой как АСТ, АЛТ, и побочные реакции с особым вниманием к клиническим явлениям, связанным с безопасностью костей и почек.

Возникновение лекарственной устойчивости также является важной конечной точкой.

Методы:

После регистрации все пациенты опрашиваются с помощью структурированного вопросника для получения информации о демографических данных, социально-экономическом статусе, образе жизни и истории болезни. Физикальное обследование, гемограмма, биохимия крови, серология HBV, вирусная нагрузка в сыворотке, генотип HBV и абдоминальная эхография выполняются на исходном уровне.

Зарегистрированных пациентов осматривают по телефону или опрашивают каждые 4 недели, а физически осматривают каждые 12 недель. При каждом последующем посещении пациентов просят вернуть непринятые лекарства. Пациент считается соблюдающим, если он или она принимает не менее 80% препаратов. АСТ, АЛТ, ДНК HBV и количественный HBsAg будут измеряться каждые 12 недель. Биохимический анализ сыворотки (билирубин, PT, P, K, Cre), общий анализ мочи, альфа-фетопротеин, HBeAg и анти-HBe, а также УЗИ органов брюшной полости измеряют каждые 24 недели. Гемограмма и анти-HBs будут проверяться ежегодно.

Чрескожная биопсия печени будет выполнена в начале этого проекта и после завершения 3-летнего (156 недель) испытательного периода. Серологию HBV (HBsAg, анти-HBs, HBeAg и анти-HBe) определяют с помощью имеющихся в продаже иммуноанализов (ABBOTT GmbH & Co., Висбаден, Германия). ДНК HBV в сыворотке измеряют количественно с помощью количественного метода полимеразной цепной реакции (Roche COBAS TaqMan Assay). Гистопатологические образцы, полученные при биопсии печени, будут оцениваться независимо двумя центральными гистопатологами, которым не известна клиническая информация о пациентах. Окончательный отчет о гистологии печени основывается на соглашении этих двух патологоанатомов, и при необходимости для разрешения разногласий может быть приглашен третий патологоанатом.

Анализ Для оценки терапевтической эффективности будет проводиться анализ как по назначению лечения (ITT), так и по протоколу (PP). Все рандомизированные пациенты включаются в анализ ITT, а все нарушители протокола (соответствие менее 80%, выбывание из наблюдения, исключение из исследования) будут исключены из анализа PP. Количественные данные суммированы как среднее значение ± стандартное отклонение (SD), а категориальные переменные представлены в процентах. Точный критерий Фишера используется для сравнения пропорций категориальных переменных. Непарные и парные t-критерии Стьюдента используются для сравнения средних значений непрерывных переменных между группами и внутри групп соответственно.

Исследователи будут применять множественный логистический регрессионный анализ для изучения факторов, связанных с терапевтической эффективностью. Все тесты являются двусторонними, и значение р менее 0,05 считается статистически значимым.