Roll-over nach 3-jähriger Studie für Tenofovir bei leichter chronischer Hepatitis B

Hintergrund Die Indikation zum Beginn von NUCs bei nicht zirrhotisch kompensierten Patienten mit chronischer Hepatitis B (CHB) bleibt umstritten. Insbesondere ist nicht geklärt, ob eine hohe Serumkonzentration von HBV-DNA trotz nur geringer Erhöhung der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) eine Behandlung rechtfertigt. Um dieses ungelöste Problem aufzuklären, haben wir eine placebokontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie durchgeführt, um die Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) bei CHB-Patienten mit hoher Viruslast, aber nur leicht erhöhter Serum-ALT zu untersuchen.

Diese Open-Label-Rollover-Studie ist eine Erweiterung der oben genannten randomisierten Studie. Für diejenigen, die zunächst auf Placebo randomisiert werden und später Open-Label-TDF erhalten, gibt es eine seltene Gelegenheit, die Wirksamkeit von TDF zu untersuchen, indem sie denselben Patienten als seine eigene Kontrolle verwenden. Für diejenigen, die in der Studie bereits für TDF randomisiert wurden, werden die Prüfärzte in der Lage sein, alle Aspekte des therapeutischen Ansprechens (d. h. biochemische, virologische, serologische und histologische) während eines 6-jährigen Behandlungsverlaufs in einer asiatischen Kohorte genau zu überwachen.

Unabhängig von ihrem anfänglichen Behandlungsauftrag bieten diese eingeschriebenen Patienten eine einzigartige Gelegenheit, die Wirksamkeit von TDF bei CHB weiter zu untersuchen, da sie über gepaarte Lebergewebebiopsien und umfassende Informationen verfügen.

Ziele:

Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Entwicklung der Leberfibrose während des Therapieverlaufs. Die sekundären Endpunkte sind das virologische Ansprechen, einschließlich nicht nur der Viruslast im Serum, sondern auch intrazellulärer HBV-Marker, wie z. und Nebenwirkungen mit besonderem Augenmerk auf klinische Ereignisse in Bezug auf Knochen- und Nierensicherheit.

Das Auftreten von Arzneimittelresistenzen ist ebenfalls ein wichtiger Endpunkt.

Methoden:

Nach der Aufnahme werden alle Patienten mit einem strukturierten Fragebogen befragt, um Informationen zu demografischen Daten, sozioökonomischem Status, Lebensstil und Krankengeschichte zu erhalten. Körperliche Untersuchung, Hämogramm, Blutbiochemie, HBV-Serologie, Viruslast im Serum, HBV-Genotyp und abdominale Sonographie werden zu Studienbeginn durchgeführt.

Eingeschriebene Patienten werden alle 4 Wochen per Telefon oder Interview nachbeobachtet und alle 12 Wochen körperlich untersucht. Bei jedem Nachsorgebesuch werden die Patienten angewiesen, die nicht eingenommenen Medikamente zurückzugeben. Ein Patient wird als konform definiert, wenn er oder sie mindestens 80 % der Medikamente einnimmt. AST, ALT, HBV-DNA und quantitatives HBsAg werden alle 12 Wochen gemessen. Serumbiochemie (Bilirubin, PT, P, K, Cre), Urinanalyse, Alpha-Fetoprotein, HBeAg und Anti-HBe und abdominale Sonographie werden alle 24 Wochen gemessen. Blutbild und Anti-HBs werden jährlich überprüft.

Zu Beginn dieses Projekts und nach Abschluss der 3-jährigen (156 Wochen) Versuchsperiode wird eine perkutane Leberbiopsie durchgeführt. Die Serologie von HBV (HBsAg, Anti-HBs, HBeAg und Anti-HBe) wird durch im Handel erhältliche Immunoassays (ABBOTT GmbH & Co., Wiesbaden, Deutschland) bestimmt. Serum-HBV-DNA wird quantitativ durch das quantitative Polymerase-Kettenreaktionsverfahren (Roche COBAS TaqMan Assay) gemessen. Durch Leberbiopsie gewonnene histopathologische Proben werden unabhängig voneinander von zwei zentralen Histopathologen bewertet, denen die klinischen Informationen der Patienten nicht bekannt sind. Der endgültige Bericht der Leberhistologie basiert auf der Zustimmung dieser beiden Pathologen, und falls erforderlich, kann ein dritter Pathologe hinzugezogen werden, um Meinungsverschiedenheiten beizulegen.

Analyse Zur Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit werden sowohl Intent-to-treat (ITT)- als auch Per-Protocol (PP)-Analysen durchgeführt. Alle randomisierten Patienten werden in die ITT-Analyse eingeschlossen und alle Protokollverstöße (Einhaltung weniger als 80 %, Verlust der Nachbeobachtung, Studienabbruch) werden von der PP-Analyse ausgeschlossen. Quantitative Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) und kategoriale Variablen als Prozentsätze zusammengefasst. Fishers exakter Test wird verwendet, um Anteile kategorialer Variablen zu vergleichen. Ungepaarte und gepaarte Student's t-Tests werden verwendet, um Mittelwerte kontinuierlicher Variablen zwischen Gruppen bzw. innerhalb von Gruppen zu vergleichen.

Die Forscher wenden eine multiple logistische Regressionsanalyse an, um Faktoren zu untersuchen, die mit der therapeutischen Wirksamkeit zusammenhängen. Alle Tests sind zweiseitig und ein p-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.