Roll-over po 3letém hodnocení tenofoviru u mírné chronické hepatitidy B

Pozadí Indikace k zahájení NUC zůstává u necirhoticky kompenzovaných pacientů s chronickou hepatitidou B (CHB) kontroverzní. Konkrétně nebylo objasněno, zda vysoká sérová koncentrace HBV DNA vyžaduje léčbu i přes pouze mírné zvýšení sérové ​​alaninaminotransferázy (ALT). Abychom objasnili tento nevyřešený problém, provedli jsme dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii ke zkoumání účinnosti tenofovir-disoproxil-fumarátu (TDF) u pacientů s CHB s vysokou virovou náloží, ale pouze mírně zvýšenou sérovou ALT.

Tato otevřená rollover studie je rozšířením výše zmíněné randomizované studie. Pro ty, kteří jsou zpočátku randomizováni k placebu a později dostávají otevřenou TDF, existuje vzácná příležitost studovat účinnost TDF pomocí stejného pacienta jako jeho vlastní kontroly. U těch, kteří již byli ve studii randomizováni k TDF, budou vyšetřovatelé schopni pečlivě monitorovat všechny aspekty terapeutických odpovědí (tj. biochemické, virologické, sérologické a histologické) během 6letého léčebného cyklu v asijské kohortě.

Bez ohledu na jejich počáteční léčebné zařazení nabízejí tito zařazení pacienti jedinečnou příležitost dále prozkoumat účinnost TDF u CHB tím, že spárovali biopsii jaterní tkáně a komplexní informace.

Cíle:

Primárním cílovým parametrem této studie je vývoj jaterní fibrózy během terapeutického cyklu. Sekundárními cílovými body jsou virologická odpověď zahrnující nejen sérovou virovou nálož, ale také intracelulární markery HBV, jako je virová kovalentně uzavřená kruhová (ccc) DNA, sérologická odpověď včetně sérokonverze HBsAg, sérokonverze HBeAg a kvantifikace HBsAg, biochemická odpověď, jako je AST, ALT, a nežádoucí reakce se zvláštní pozorností na klinické události týkající se bezpečnosti kostí a ledvin.

Výskyt lékové rezistence je také důležitým koncovým bodem.

Metody:

Po zařazení jsou všichni pacienti dotazováni strukturovaným dotazníkem k získání informací týkajících se demografických údajů, sociálně-ekonomického stavu, životního stylu a anamnézy. Fyzikální kontrola, hemogram, biochemie krve, sérologie HBV, sérová virová nálož, genotyp HBV a sonografie břicha se provádějí na začátku.

Zařazení pacienti jsou sledováni telefonicky nebo pohovorem každé 4 týdny a fyzicky vyšetřeni každých 12 týdnů. Při každé následné návštěvě jsou pacienti poučeni, aby nespotřebované léky vrátili. Pacient je definován jako vyhovující, pokud absolvuje alespoň 80 % léků. AST, ALT, HBV DNA a kvantitativní HBsAg budou měřeny každých 12 týdnů. Každých 24 týdnů se měří biochemie séra (bilirubin, PT, P, K, Cre), analýza moči, alfa-fetoprotein, HBeAg a anti-HBe a sonografie břicha. Hemogram a anti-HB budou kontrolovány každoročně.

Na začátku tohoto projektu a po ukončení 3letého (156 týdnů) zkušebního období bude provedena perkutánní jaterní biopsie. Sérologie HBV (HBsAg, anti-HBs, HBeAg a anti-HBe) je stanovena komerčně dostupnými imunotesty (ABBOTT GmbH& Co., Wiesbaden, Německo). Sérová HBV DNA se měří kvantitativně metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce (Roche COBAS TaqMan Assay). Histopatologické vzorky získané jaterní biopsií budou nezávisle hodnoceny dvěma centrálními histopatology, kteří neznají klinické informace pacientů. Závěrečná zpráva histologie jater je založena na dohodě těchto dvou patologů a v případě potřeby může být přizván třetí patolog k vyřešení sporu.

Analýza Pro posouzení terapeutické účinnosti budou provedeny analýzy záměrné léčby (ITT) a analýzy podle protokolu (PP). Všichni randomizovaní pacienti jsou zahrnuti do analýzy ITT a všichni porušující protokol (compliance méně než 80 %, ztráta sledování, stažení ze studie) budou z analýzy PP vyloučeni. Kvantitativní data jsou shrnuta jako průměr ± standardní odchylka (SD) a kategoriální proměnné jako procenta. Fisherův exaktní test se používá k porovnání podílů kategoriálních proměnných. Nepárové a párové studentské t-testy se používají k porovnání průměrů spojitých proměnných mezi skupinami a v rámci skupin.

Vyšetřovatelé použijí vícenásobnou logistickou regresní analýzu ke zkoumání faktorů spojených s terapeutickou účinností. Všechny testy jsou dvoustranné a hodnota p menší než 0,05 je považována za statisticky významnou.