Predictors of CIN Study Series 5.0: Stability Study in Vaginal Self-samples (Predictors50)

Bakgrund Livmoderhalscancer orsakas av ihållande infektion med högrisktyper av humant papillomvirus (Hr-HPV) men kan förebyggas om det upptäcks i ett tidigt skede. Förebyggande genom rutinmässig cervikal screening görs traditionellt med vätskebaserad cytologiprovtagning där cellerna som samlas in av läkare undersöks för att identifiera onormala egenskaper. En annan metod är HPV-testning utförd på samma vätskebaserade prover som för cytologi. HPV DNA-testning är känsligare, men mindre specifik, än cytologi för cervikal screening och båda testerna är i stort sett acceptabla för kvinnor (Forrest, McCaffery et al. 2004; Waller, McCaffery et al. 2006; Szarewski, Cadman et al. 2009). Även om prover som tagits av läkare är guldstandarden, kan självprovtagning vara ett användbart alternativ. HPV-DNA-tester med självinsamlade (SC) prover har visat sig ha acceptabel känslighet och specificitet för HPV-testning jämfört med prover tagna av kliniker (Petignat, Faltin et al. 2007; Szarewski, Cadman et al. 2007; Arbyn, Verdoodt et al. al. 2014). En hög nivå av överensstämmelse mellan själv- och klinikerprov för HPV-DNA-detektion på 0,87 (95 % konfidensintervall (CI), 0,82-0,91) visades i Petignats systematiska översikt och metaanalys (Petignat, Faltin et al. 2007). HPV-DNA-testning är väletablerad men nyare HPV-testtekniker är tillgängliga och håller på att växa fram.

HPV-DNA-testning har oftast utförts på livmoderhalsprover som tagits i ett flytande medium (vanligtvis provtransportmedium (STM) eller PreservCyt). Detta är dock inte idealiskt för SC-prover i hemmet eftersom det ofta finns restriktioner för frakt av biologiska prover i vätska, risker (även om de är låga) relaterade till själva transportmediet och frågor kring kylning av vätskan. Avlägsnandet av behovet av ett flytande transportmedium (och särskilt eventuell efterföljande kylning) skulle avsevärt förbättra tillgängligheten för SC-provtagning och minska kostnaderna. Detta skulle också öka potentialen för cervikal screening i de områden där det kan finnas logistiska svårigheter som brist på regelbundna, frekventa postinsamlingar eller kylförvaringsmöjligheter.

Det har gjorts flera studier som har undersökt torrprovtagning för HPV-DNA-detektion (Shah, Daniel et al. 2001; Krech, Castriciano et al. 2009; Feng, Cherne et al. 2010; Cerigo, Coutlee et al. 2012; Darlin, Borgfeldt et al. 2013; Eperon, Vassilakos et al. 2013). De olika metoderna och kraven för kylning har dock begränsat resultatens generaliserbarhet. De har inte heller tagit upp frågan om hur länge provet på torruppsamlingsanordningen skulle förbli livsdugligt, särskilt under högre temperaturer.

Bakgrund och risker/fördelar Bevis tyder alltmer på att, åtminstone i tempererade klimat, HPV-DNA-testning från ett SC-prov med en torr pinne ger liknande känslighet som en våt pinne (där SC-provet placeras i flytande provtransportmedium) (Wolfrum, Koutsky et al. 2012). Torr transport skulle kunna göra HPV-DNA-testning från SC-prov mer tillgänglig och allmänt tillgänglig. I exempelvis Storbritannien förenklas postförpackningar när ingen vätska är inblandad. HPV primär screening undersöks i kliniska prövningar och introduceras till och med i vissa screeningprogram. I Nederländerna till exempel planeras SC HPV-DNA-test inom det primära screeningprogrammet att införas för icke-deltagare 2016 (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu 2014).

Skälet för denna stabilitetsstudie är att fastställa om SC-prover som hålls under torra förhållanden fortfarande kommer att vara användbara om de lämnas under en tid under varma förhållanden. Detta skulle vara särskilt användbart i de många låg- och medelinkomstländer där incidensen och dödligheten av livmoderhalscancer är högst. Dessa länder har ofta haft mycket svårt att inrätta nationella program för screening av livmoderhalsen på grund av bristande infrastruktur, tillgång till effektiv kylning och en posttjänst.

Bart's Health National Health Service (NHS) Trust betjänar en mångfaldig befolkning från en rad socioekonomiska och etniska bakgrunder i inre London. Kolposkopikliniken (som låg på Bart's Hospital men flyttade till Royal London Hospital våren 2015) har cirka 1 050 nya kvinnor på besök och 1 900 kvinnor för uppföljning per år. Deltagandet i detta projekt kommer inte att ha några konsekvenser för den pågående vården av någon kvinna som går med på att delta. I tidigare studier och i andra Storbritannien (UK) baserade screeningprogram i Storbritannien, såsom för Chlamydia trachomatis, har kvinnor själva visat att det är möjligt och säkert att använda pinnprover.

Histologi- och cytologiresultat från inom tre månader före besöket och upp till sex månader efter besöket kommer att samlas in. Det kan finnas en skillnad i resultat beroende på sjukdomsgrad och detta kommer att bekräftas eller uteslutas med denna information.

Försöksdesign Denna studie är ett litet förberedande projekt som syftar till att registrera 60 kvinnor från en kolposkopitjänst och jämföra deras SC-prov tagna med två torrflockade pinnprover och den CE-märkta enheten HerSwabTM (Eve Medical, Toronto, Kanada). Varje kvinna kommer att ta alla tre proverna. Svabbarna kommer alla att kylas omedelbart och sedan antingen frysas omedelbart vid -20ºC (SR0) för att bevara provet eller inkuberas vid 25ºC i antingen en (SA1) eller två veckor (SA2). HerSwab-prover kommer att inkluderas i inkubationsdelen av studien (HA1 och HA2). Provtagningsordningen kommer att randomiseras för att ta bort eventuella fördomar som är förknippade med testordningen och ungefär lika antal första, andra och tredje pinnprover kommer att tilldelas varje provtagningsbehandlingsregim. Studien kommer att föregå och informera en flerfasstudie med det övergripande syftet att jämföra SC HPV-tester med olika enheter, under olika förhållanden och med olika HPV-testanalyser.

Genomförbarhet Under perioden 1 januari 2013 till 31 december 2013 besökte 1052 nya patienter Barts kolposkopi. Under samma tidsperiod deltog 1930 för uppföljande kolposkopi eller behandling. Detta skulle innebära att under en 12-månadersperiod deltog 2982 kvinnor i kolposkopi. Det finns därför ett tillräckligt antal kvinnor som potentiellt kan rekryteras till studien. Tjänsten kommer fortfarande att få dessa remisser när den flyttar till Royal London Hospital.

Randomiseringsprocedurer Randomiseringar kommer att utföras med hjälp av en egen datorapplikation. Centrum för cancerprevention kommer att skapa en randomiserad lista som länkar deltagares nummer (PNO) med ett förpackningsnummer och en kod som identifierar provtagningsordningen. Beställningen kommer att randomiseras 1:1:1 till torrflockad pinne (för frysning vid ankomst till laboratoriet) (SR0), torrflockad pinne (för inkubation vid 25ºC i en (SA1) eller två veckor (SA2) vid ankomst till laboratoriet), eller HerSwab (för inkubation vid 25ºC under en (HA1) eller två veckor (HA2) vid ankomst till laboratoriet) (se studieschema). PNO:er kommer att tilldelas numrerade förpackningar som innehåller tre självprovssatser, märkta för att visa i vilken ordning proverna ska tas. 60 kvinnor som samtycker till att delta kommer att få nästa förpackning i ordningsföljd så långt det är möjligt när de går till kliniken och samtycker till studien. Alla prover kommer omedelbart att kylas vid 2-8ºC på kliniken tills de överförs till laboratoriet.

Insatsschema för varje besök Bedömningsbesök 1 Tre självprov tagna x

Studieutrustning Kvinnor kommer att bli ombedda att själv samla in tre vaginala prover med två torrflockade pinnprover och den CE-märkta enheten HerSwabTM (Eve Medical, Toronto, Kanada). HerSwab använder en flockad pinne som finns i en plastapplikator, med avsikten att göra självprovtagning lättare för kvinnor.

Procedur för insamling av data Cervikal eller vaginal cytologi och histologiska data kommer att samlas in från remisscytologiresultatet, vilket ledde till att de gick till kolposkopitjänsten, upp till sex månader efter mötesdatumet. All inmatning och hantering av studiedata kommer att utföras vid Center for Cancer Prevention.

Alla HPV-, cytologi- och histologiresultat kommer att föras in i, eller importeras till, studiens ORACLE-databas av studieteamet från Center for Cancer Prevention (CCP). Alla databaser är skyddade och endast tillgängliga för namngiven personal.

Samtyckesformulär kommer att lagras säkert hos CCP.

Laboratoriebedömningar Extraktion och detektering av humant DNA genom en kvantitativ polymeraskedjereaktionsanalys (qPCR) från alla prover.

Extraktion och detektion av HPV-DNA (primärt HPV 16) med en qPCR-analys från alla prover.

Validerat HPV-test från alla prover som ger CT- eller RLU-värden.

Definition av studiens slut Studiens slut skulle definieras som när de slutliga histologiska och cytologidata samlades in för den senast rekryterade deltagaren. Detta skulle vara ungefär åtta månader efter besöksdatumet för den sista rekryten. Åtta månader skulle ge tid för uppgifterna att föras in i sjukhusets databas.