Första i människa-studie av ATR-hämmare BAY1895344 hos patienter med avancerade solida tumörer och lymfom

Inklusionskriterier:

Del A - dosökning för enstaka medel:

- Patienter med histologiskt bekräftade solida tumörer eller NHL. Patienter med tumörer som är kända för att vara positiva för deoxiribonukleinsyraskada reparation (DDR) defekter (såsom ataxi-telangiectasia muterad [ATM] skadlig mutation eller låg ATM-uttryck) kan inkluderas.

J-arm i del A - dosupptrappning av enstaka medel på japanska:

- Japanska patienter med histologiskt bekräftade solida tumörer. Patienter med tumörer kända för att vara positiva för DDR-defekter (såsom ATM skadlig mutation eller lågt ATM-uttryck) kan inkluderas.

Del A.1 - dosökning för enstaka medel med alternativt doseringsschema:

- Patienter med histologiskt bekräftade solida tumörer eller NHL som är kända för att vara positiva för ATM-förlust och/eller ATM-skadliga mutationer kommer att inkluderas. Biomarkörstatusen för patienter i del A.1 kommer att utvärderas före allmän screening och endast patienter med närvaro av de förmodade biomarkörerna för DDR-brist kommer att rekryteras till allmän screening.

Del B - expansion med en agent:

• Patienter med DDR-brist biomarkörpositiva avancerade solida tumörer med följande histologier: i) CRPC; ii) HER2-negativ BC som är hormonreceptorpositiv (östrogenreceptorpositiv, progesteronreceptorpositiv eller båda) eller TNBC; iii) CRC och iv) gynekologiska tumörer (äggstockscancer, primär peritoneal och äggledare, endometriecancer eller livmoderhalscancer).
• Patienter med histologiskt bekräftad avancerad solid cancer, oavsett cancertyp, eller NHL och förlust av ATM-protein av IHC.
• Biomarkörstatusen för patienter i del B kommer att utvärderas före allmän screening och endast patienter med närvaron av de förmodade biomarkörerna för DDR-brist kommer att rekryteras till allmän screening.

Del A.1 och Del B:

- Patienter måste kunna ge antingen prover av arkivtumörvävnad som inte är äldre än 6 månader eller en ny tumörbiopsi under allmän screening.

Del B.1 - expansion med ett medel med alternativt doseringsschema:

- Patienter med histologiskt bekräftad R/R MCL. Dessa patienter genomgår inte biomarkörtestning för att fastställa lämplighet. Tillhandahållande av baslinjetumörvävnad (arkiverad eller färsk) uppmuntras starkt. Om arkivvävnad ≤ 6 månader gammal är otillgänglig, kan en ny baslinjebiopsi tas om det är säkert och genomförbart.

Följande inklusionskriterier gäller för ALLA (doseskalering och expansion) patienter:

• Patienter med tumörer som är resistenta eller refraktära mot standardbehandling och där, enligt utredarens uppfattning, experimentell behandling med BAY1895344 kan vara till nytta. Dessutom skulle ingen standardterapi ge patienten klinisk nytta. Patienter i MCL-kohorten i del B.1 ska få återfall eller vara refraktära för standardbehandlingar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1. För MCL-patienter: ECOG på 0 till 2.

• Patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion enligt följande laboratorietester som ska utföras inom 7 (+2) dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Observera att nedanstående värden ska vara oberoende av transfusioner av röda blodkroppar eller granulocyter kolonistimulerande faktor (G-CSF) (dvs ingen transfusion av röda blodkroppar eller blodplättar inom 28 dagar före resultatet av screening av fullständigt blodvärde [CBC], eller administrering av G-CSF ska ske inom 14 dagar före CBC-resultatet). Krav för MCL-patienter anges nedan.

  • a. Hemoglobin ≥ 9 g/dL. Patienter med kronisk erytropoietinbehandling i enlighet med institutionella riktlinjer kan inkluderas. För MCL-patienter: ≥ 8 g/dL; Transfusioner av röda blodkroppar under screeningsperioden är tillåtna och patienter med kronisk erytropoietinbehandling i enlighet med institutionella riktlinjer kan inkluderas
  • b. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L (≥ 1500/mm^3). För MCL-patienter: ANC ≥ 1,0 X 10^9/L. Patienter med ANC ≤ 1,0 X 10^9/L på grund av märgsinfiltration kan få G-CSF under screening för att få ANC-nivåer förbehandling till ≥ 1,0 X 10^9/L
  • c. Trombocytantal ≥ 100 X 10^9/L (≥100 000/mm^3). För MCL-patienter: ≥ 75 X 10^9/L

Exklusions kriterier:

• Känd överkänslighet mot studieläkemedlen eller hjälpämnen i preparaten eller något medel som ges i samband med denna studie
• Hjärtsjukdom i anamnesen: kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass >II, instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppstått angina (inom de senaste 6 månaderna innan studiestart), hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna innan studiestart, eller hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling (betablockerare, kalciumkanalblockerare och digoxin är tillåtna)
• Måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion, d.v.s. Child-Pugh klass B eller C

• Kända personer som är infekterade med humant immunbristvirus (HIV) är inte berättigade om något av följande kriterier gäller:

  • CD4+ T-cellsantal mindre än 350 celler/μL
  • Historik om AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna
  • Vid etablerad antiretroviral terapi (ART) under mindre än 4 veckor eller med en virusmängd på mer än 400 kopior/ml före inskrivning
  • På ART eller profylaktiska antimikrobiella medel som förväntas orsaka betydande läkemedelsinteraktioner eller överlappande toxicitet med studieintervention
• Patienter som har ett aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion som kräver behandling. Patienter med kronisk HBV- eller HCV-infektion är berättigade efter utredarens gottfinnande förutsatt att sjukdomen är stabil och tillräckligt kontrollerad under behandling.
• Infektioner av vanliga terminologikriterier för biverkningar version (CTCAE) Grad 2 svarar inte på terapi eller aktiva kliniskt allvarliga infektioner av CTCAE Grad > 2
• Metastaserande solida hjärn-, spinal- eller meningeala tumörer eller lymfommanifestationer i centrala nervsystemet (CNS) (inklusive meningeosis lymfomatosa och parenkymala lymfomskador) såvida inte patienten är > 3 månader från den definitiva behandlingen, har en stabil avbildningsstudie inom 4 veckor före den första dos av studieläkemedlet och är kliniskt stabil med avseende på tumören vid tidpunkten för studiestart. Patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser får inte behandlas med steroider. Patienter med neurologiska symtom bör genomgå en CT/MRI-skanning av hjärnan eller ryggraden för att utesluta nya eller progressiva hjärn-, meningeala eller spinala metastaser eller CNS-lymfommanifestationer.
• Historik om organtransplantation. För MCL-patienter: De som fått en allogen stamcellstransplantation får delta förutsatt att engraftment har skett, det inte finns några tecken på GVHD och att patienten inte tar immunsuppressiva medel. MCL-patienter som fått en autolog stamcellstransplantation kan delta när de har återhämtat sig från ingreppet.
• Behandling med kemoterapi eller immunterapi mot cancer under studien eller inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. För småmolekylära läkemedel är en period på minst 3 halveringstider före den första dosen av studieläkemedlet acceptabel. Mitomycin C eller nitrosoureas ska inte ges inom 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Behandling med systemiska steroider (metylprednisolondos ≥10 mg/dag eller motsvarande dos). För MCL-patienter: Behandling med systemiska kortikosteroider > 20 mg/dag prednisonekvivalent (såvida inte patienten har tagit en stabil dos i >3 veckor och har visat tumörprogression).