Mesenkymala stromaceller för Haplo hematopoetisk celltransplantation för sicklecellssjukdom

Inklusionskriterier:

• Måste väga >25 kg vid tidpunkten för studiestart.
• Måste ha genomgått pubertet vid tidpunkten för studiestart för att tillåta bevarande av fertilitet före transplantation, om så önskas. Puberteten kommer att definieras som Tanner III eller mer hos manliga patienter (vanligtvis ålder ≥ 13 år) och menarche hos kvinnliga patienter.

• Har allvarlig sicklecellssjukdom (SCD) definierad som 1 eller flera av följande:

  1. Kliniskt signifikant neurologisk händelse (stroke) eller något neurologiskt underskott som varar > 24 timmar;
  2. Historik med ≥2 episoder av akut bröstsyndrom (ACS) under 2-årsperioden före inskrivningen trots att stödjande vårdåtgärder har påbörjats (dvs. astmaterapi och/eller hydroxiurea);
  3. Historik med ≥3 svåra smärtkriser per år under 2-årsperioden före inskrivningen trots att stödjande vårdåtgärder har påbörjats (d.v.s. en smärtbehandlingsplan och/eller behandling med hydroxiurea);
  4. Administrering av vanlig transfusionsterapi för röda blodkroppar (RBC), definierad som att ta emot ≥8 transfusioner per år i ≥1 år för att förhindra vaso-ocklusiva kliniska komplikationer (dvs. smärta, stroke och akut bröstsyndrom);
  5. Ett ekokardiografiskt fynd av trikuspidalklaffregurgitant jet (TRJ) hastighet ≥2,7 m/sek hos vuxna patienter.

• Ha adekvat fysisk funktion mätt med:

  1. Lansky eller Karnofsky prestationspoäng ≥60
  2. Hjärtfunktion: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) >40 % eller LV-förkortningsfraktion > 26 % genom hjärtekokardiogram eller genom multigated acquisition (MUGA) skanning.
  3. Lungfunktion: pulsoximetri med en baseline O2-mättnad på ≥90 % och DLCO >40 % (korrigerat för hemoglobin)
  4. Njurfunktion: serumkreatinin ≤1,5 ​​x den övre normalgränsen för ålder enligt lokalt laboratorium och 24 timmars urinkreatininclearance >70 ml/min/1,73 m2 eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) >70 ml/min/1,73 m2 av radionuklid GFR.
  5. Leverfunktion: serumkonjugerat (direkt) bilirubin <2x övre normalgräns för ålder enligt lokalt laboratorium och alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <5x övre normalgräns enligt lokalt laboratorium. Patienter med hyperbilirubinemi som en konsekvens av hyperhemolys eller som upplever en plötslig, djupgående förändring i serumhemoglobin efter en RBC-transfusion utesluts inte.
  6. Hos patienter som har fått kronisk transfusionsbehandling i ≥1 år och som har kliniska tecken på järnöverskott genom serumferritin eller MRT, krävs utvärdering med leverbiopsi. Histologisk undersökning av levern ska dokumentera frånvaron av cirros, överbryggande fibros och aktiv hepatit. Frånvaron av överbryggande fibros kommer att bestämmas med hjälp av den histologiska graderings- och stadieskalan som beskrivs av Ishak och kollegor (1995).
• Måste vara HLA-typad med hög upplösning med hjälp av DNA-baserad typning vid HLA-A, -B, -C och DRB1 och ha en tillgänglig relaterad haploidentisk benmärgsdonator med 2, 3 eller 4 (av 8) HLA-felmatchningar. En enkelriktad missanpassning i antingen transplantat mot värd eller värd mot transplantat riktning anses vara en oöverensstämmelse.

Exklusions kriterier:

• Tillgänglighet av ett 8 av 8 (HLA-A, B, C och DRB1) humant leukocytantigen (HLA) matchat syskon eller matchad obesläktad givare
• Närvaro av givarriktade HLA-antikroppar.
• Allvarlig lungsjukdom (trots ovan syremättnad och DLCO) inklusive svår och okontrollerad astma (enligt 2007 NHLBI Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Asthma Expert Panel Report 3; http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines /current/astma-guidelines/full-report), kronisk obstruktiv lungsjukdom och/eller pulmonell hypertoni (PH). En diagnos av pulmonell hypertoni (PH) kommer att ställas genom att hitta medeltrycket i lungartären (mPAP) <25 mm Hg vid kateterisering av höger hjärta. Hos patienter som inte kan och/eller inte vill genomgå hjärtkateterisering, kommer patienter att exkluderas med följande konstellation av fynd baserat på presumtiv diagnos av PH (PPV på 62%): TRJ-hastighet >2,5 m/sek OCH antingen N-terminal pro-hjärna natriuretisk peptid (NT-pro-BNP) ≥160 pg/ml ELLER 6 minuters promenadavstånd <333 m.
• Okontrollerad bakteriell, virus- eller svampinfektion under 6 veckor före inskrivning
• Seropositivitet för humant immunbristvirus (HIV)
• Tidigare hematopoetisk celltransplantation (HCT)
• Deltagande i en klinisk prövning där patienten fick ett prövningsläkemedel eller enhet eller off-label användning av ett läkemedel eller apparat inom 3 månader efter registreringen
• Påvisade bristande efterlevnad av tidigare medicinsk vård
• Ovillig att använda godkänd preventivmedel i minst 6 månader efter transplantation
• Gravida eller ammande kvinnor
• Allergi mot någon komponent i suspensionen av mesenkymal stromacell (MSC) (såsom humant albumin) och/eller allergi mot något läkemedel som används i HCT-konditioneringsregimen.