Células estromais mesenquimais para transplante de células haplo-hematopoiéticas para doença falciforme

Critério de inclusão:

• Deve pesar > 25 kg no momento da entrada no estudo.
• Deve ter passado pela puberdade no momento da entrada no estudo para permitir a preservação da fertilidade pré-transplante, se desejado. A puberdade será definida como Tanner III ou mais em pacientes do sexo masculino (normalmente com idade ≥ 13 anos) e menarca em pacientes do sexo feminino.

• Tem doença falciforme grave (SCD) definida como 1 ou mais dos seguintes:

  1. Evento neurológico clinicamente significativo (AVC) ou qualquer déficit neurológico com duração > 24 horas;
  2. História de ≥2 episódios de síndrome torácica aguda (SCA) no período de 2 anos anterior à inscrição, apesar da instituição de medidas de cuidados de suporte (ou seja, terapia da asma e/ou hidroxiureia);
  3. História de ≥3 crises de dor intensa por ano no período de 2 anos anterior à inscrição, apesar da instituição de medidas de cuidados de suporte (ou seja, um plano de controle da dor e/ou tratamento com hidroxiureia);
  4. Administração de terapia de transfusão regular de glóbulos vermelhos (RBC), definida como receber ≥8 transfusões por ano por ≥1 ano para prevenir complicações clínicas vaso-oclusivas (ou seja, dor, acidente vascular cerebral e síndrome torácica aguda);
  5. Um achado ecocardiográfico de velocidade do jato regurgitante da válvula tricúspide (TRJ) ≥2,7 m/s em pacientes adultos.

• Ter função física adequada medida por:

  1. Pontuação de desempenho de Lansky ou Karnofsky ≥60
  2. Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 40% ou fração de encurtamento do VE > 26% por ecocardiograma cardíaco ou por aquisição multigatada (MUGA).
  3. Função pulmonar: oximetria de pulso com saturação basal de O2 ≥90% e DLCO >40% (corrigida para hemoglobina)
  4. Função renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​x o limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local e depuração da creatinina na urina de 24 horas >70 mL/min/1,73 m2 ou taxa de filtração glomerular (TFG) >70 mL/min/1,73 m2 por radionuclídeo GFR.
  5. Função hepática: bilirrubina sérica conjugada (direta) <2x limite superior do normal para a idade conforme laboratório local e alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <5x limite superior do normal conforme laboratório local. Pacientes com hiperbilirrubinemia como consequência de hiper-hemólise ou que experimentam uma mudança súbita e profunda na hemoglobina sérica após uma transfusão de hemácias não são excluídos.
  6. Em pacientes que receberam terapia transfusional crônica por ≥1 ano e que apresentam evidência clínica de sobrecarga de ferro por ferritina sérica ou ressonância magnética, é necessária avaliação por biópsia hepática. O exame histológico do fígado deve documentar a ausência de cirrose, fibrose em ponte e hepatite ativa. A ausência de fibrose em ponte será determinada usando a classificação histológica e a escala de estadiamento conforme descrito por Ishak e colegas (1995).
• Deve ser tipado HLA em alta resolução usando tipagem baseada em DNA em HLA-A, -B, -C e DRB1 e ter um doador de medula óssea haploidêntico relacionado disponível com 2, 3 ou 4 (de 8) incompatibilidades de HLA. Uma incompatibilidade unidirecional na direção enxerto versus hospedeiro ou hospedeiro versus enxerto é considerada uma incompatibilidade.

Critério de exclusão:

• Disponibilidade de 8 de 8 (HLA-A, B, C e DRB1) irmão compatível com antígeno leucocitário humano (HLA) ou doador não aparentado compatível
• Presença de anticorpos HLA direcionados ao doador.
• Doença pulmonar grave (apesar da saturação de oxigênio e DLCO acima), incluindo asma grave e descontrolada (de acordo com as Diretrizes do NHLBI de 2007 para o Diagnóstico e Tratamento da Asma, Relatório do Painel de Especialistas 3; http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines /atual/diretrizes de asma/relatório completo), doença pulmonar obstrutiva crônica e/ou hipertensão pulmonar (HP). Um diagnóstico de hipertensão pulmonar (HP) será feito pelo achado da pressão média da artéria pulmonar (mPAP) <25 mm Hg no cateterismo cardíaco direito. Em pacientes incapazes e/ou sem vontade de se submeter a cateterismo cardíaco, os pacientes serão excluídos com a seguinte constelação de achados com base no diagnóstico presuntivo de HP (PPV de 62%): velocidade TRJ > 2,5 m/s E pró-cérebro N-terminal peptídeo natriurético (NT-pro-BNP) ≥160 pg/ml OU distância de caminhada de 6 minutos <333 m.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica não controlada na 6ª semana antes da inscrição
• Soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Transplante de células hematopoiéticas (HCT) anterior
• Participação em um estudo clínico no qual o paciente recebeu um medicamento ou dispositivo experimental ou o uso off-label de um medicamento ou dispositivo dentro de 3 meses após a inscrição
• Demonstrada falta de cumprimento de cuidados médicos prévios
• Não deseja usar métodos contraceptivos aprovados por pelo menos 6 meses após o transplante
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Alergia a qualquer componente da suspensão de células estromais mesenquimais (MSC) (como albumina humana) e/ou alergia a qualquer medicamento usado no regime de condicionamento HCT.