Mesenkymale stromaceller for haplo hematopoietisk celletransplantasjon for sigdcellesykdom

Inklusjonskriterier:

• Må veie >25 kg ved studiestart.
• Må ha gjennomgått pubertet på tidspunktet for studiestart for å tillate bevaring av fruktbarhet før transplantasjon, hvis ønskelig. Pubertet vil bli definert som Tanner III eller mer hos mannlige pasienter (typisk alder ≥ 13 år) og menarche hos kvinnelige pasienter.

• Har alvorlig sigdcellesykdom (SCD) definert som 1 eller flere av følgende:

  1. Klinisk signifikant nevrologisk hendelse (slag) eller ethvert nevrologisk underskudd som varer > 24 timer;
  2. Anamnese med ≥2 episoder med akutt brystsyndrom (ACS) i 2-årsperioden før innskrivning til tross for institusjon av støttende omsorgstiltak (dvs. astmabehandling og/eller hydroksyurea);
  3. Anamnese med ≥3 alvorlige smertekriser per år i 2-årsperioden før innmelding til tross for institusjon av støttende omsorgstiltak (dvs. en smertebehandlingsplan og/eller behandling med hydroksyurea);
  4. Administrering av vanlig transfusjonsterapi for røde blodlegemer (RBC), definert som å motta ≥8 transfusjoner per år i ≥1 år for å forhindre vaso-okklusive kliniske komplikasjoner (dvs. smerte, hjerneslag og akutt brystsyndrom);
  5. Et ekkokardiografisk funn av trikuspidalklaff regurgitant jet (TRJ) hastighet ≥2,7 m/sek hos voksne pasienter.

• Ha tilstrekkelig fysisk funksjon målt ved:

  1. Lansky eller Karnofsky ytelsespoeng ≥60
  2. Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >40 % eller LV-forkortende fraksjon > 26 % ved hjerteekkokardiogram eller ved multigated acquisition (MUGA) skanning.
  3. Lungefunksjon: pulsoksymetri med en baseline O2-metning på ≥90 % og DLCO >40 % (korrigert for hemoglobin)
  4. Nyrefunksjon: serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense for alder i henhold til lokalt laboratorium og 24 timers urinkreatininclearance >70 ml/min/1,73 m2 eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >70 mL/min/1,73 m2 ved radionuklid GFR.
  5. Leverfunksjon: serumkonjugert (direkte) bilirubin <2x øvre normalgrense for alder i henhold til lokalt laboratorium og alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <5x øvre normalgrense i henhold til lokalt laboratorium. Pasienter med hyperbilirubinemi som følge av hyperhemolyse eller som opplever en plutselig, dyp endring i serumhemoglobin etter en RBC-transfusjon er ikke utelukket.
  6. Hos pasienter som har mottatt kronisk transfusjonsbehandling i ≥1 år og som har kliniske tegn på jernoverskudd ved serumferritin eller MR, er evaluering ved hjelp av leverbiopsi nødvendig. Histologisk undersøkelse av leveren skal dokumentere fravær av skrumplever, brodannende fibrose og aktiv hepatitt. Fraværet av brodannende fibrose vil bli bestemt ved hjelp av den histologiske graderings- og iscenesettelsesskalaen som beskrevet av Ishak og medarbeidere (1995).
• Må være HLA-typet med høy oppløsning ved bruk av DNA-basert typing ved HLA-A, -B, -C og DRB1 og ha en tilgjengelig relatert haploidentisk benmargsdonor med 2, 3 eller 4 (av 8) HLA-mismatch. En ensrettet mismatch i enten graft versus vert eller vert versus graft retning anses som mismatch.

Ekskluderingskriterier:

• Tilgjengelighet av et 8 av 8 (HLA-A, B, C og DRB1) humant leukocyttantigen (HLA) matchet søsken eller matchet urelatert donor
• Tilstedeværelse av donorstyrte HLA-antistoffer.
• Alvorlig lungesykdom (til tross for over oksygenmetning og DLCO) inkludert alvorlig og ukontrollert astma (i henhold til 2007 NHLBI Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Asthma Expert Panel Report 3; http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines /current/astma-guidelines/full-report), kronisk obstruktiv lungesykdom og/eller pulmonal hypertensjon (PH). En diagnose av pulmonal hypertensjon (PH) vil bli stilt ved å finne gjennomsnittlig pulmonal arterietrykk (mPAP) <25 mm Hg ved kateterisering av høyre hjerte. Hos pasienter som ikke kan og/eller ikke vil gjennomgå hjertekateterisering, vil pasienter bli ekskludert med følgende konstellasjon av funn basert på presumptiv diagnose av PH (PPV på 62%): TRJ-hastighet >2,5 m/sek OG enten N-terminal pro-hjerne natriuretisk peptid (NT-pro-BNP) ≥160 pg/ml ELLER 6 minutters gangavstand <333 m.
• Ukontrollert bakterie-, virus- eller soppinfeksjon i de 6 ukene før påmelding
• Seropositivitet for humant immunsviktvirus (HIV)
• Tidligere hematopoetisk celletransplantasjon (HCT)
• Deltakelse i en klinisk utprøving der pasienten mottok et undersøkelseslegemiddel eller enhet eller off-label bruk av et legemiddel eller enhet innen 3 måneder etter registrering
• Påvist manglende overholdelse av tidligere medisinsk behandling
• Ikke villig til å bruke godkjent prevensjon i minst 6 måneder etter transplantasjon
• Gravide eller ammende kvinner
• Allergi mot en hvilken som helst komponent i mesenkymal stromalcelle (MSC) suspensjon (som humant albumin) og/eller allergi mot alle legemidler som brukes i HCT-kondisjoneringsregime.