Cellule stromali mesenchimali per trapianto di cellule ematopoietiche aplo per anemia falciforme

Criterio di inclusione:

• Deve pesare> 25 kg al momento dell'ingresso nello studio.
• Deve aver subito la pubertà al momento dell'ingresso nello studio per consentire la conservazione della fertilità pre-trapianto, se lo si desidera. La pubertà sarà definita come Tanner III o più nei pazienti di sesso maschile (tipicamente età ≥ 13 anni) e menarca nelle pazienti di sesso femminile.

• Avere una grave anemia falciforme (SCD) definita come 1 o più dei seguenti:

  1. Evento neurologico clinicamente significativo (ictus) o qualsiasi deficit neurologico di durata > 24 ore;
  2. Storia di ≥2 episodi di sindrome toracica acuta (ACS) nei 2 anni precedenti l'arruolamento nonostante l'istituzione di misure di assistenza di supporto (es. terapia dell'asma e/o idrossiurea);
  3. Storia di ≥3 crisi dolorose gravi all'anno nel periodo di 2 anni precedente l'arruolamento nonostante l'istituzione di misure di assistenza di supporto (ad esempio un piano di gestione del dolore e/o trattamento con idrossiurea);
  4. Somministrazione di una terapia trasfusionale regolare di globuli rossi (RBC), definita come ricevere ≥8 trasfusioni all'anno per ≥1 anno per prevenire complicanze cliniche vaso-occlusive (es. dolore, ictus e sindrome toracica acuta);
  5. Reperto ecocardiografico di velocità del getto di rigurgito della valvola tricuspide (TRJ) ≥2,7 m/sec in pazienti adulti.

• Avere una funzione fisica adeguata misurata da:

  1. Punteggio delle prestazioni Lansky o Karnofsky ≥60
  2. Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 40% o frazione di accorciamento LV > 26% mediante ecocardiogramma cardiaco o scansione con acquisizione multigate (MUGA).
  3. Funzione polmonare: pulsossimetria con una saturazione di O2 al basale ≥90% e DLCO >40% (corretta per l'emoglobina)
  4. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​x il limite superiore della norma per l'età secondo il laboratorio locale e clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >70 mL/min/1,73 m2 o velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >70 ml/min/1,73 m2 per radionuclide GFR.
  5. Funzionalità epatica: bilirubina sierica coniugata (diretta) <2 volte il limite superiore della norma per l'età come da laboratorio locale e alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <5 volte il limite superiore della norma come da laboratorio locale. Non sono esclusi i pazienti con iperbilirubinemia come conseguenza di iperemolisi o che manifestano un cambiamento improvviso e profondo dell'emoglobina sierica dopo una trasfusione di globuli rossi.
  6. Nei pazienti che hanno ricevuto una terapia trasfusionale cronica per ≥1 anno e che hanno evidenza clinica di sovraccarico di ferro mediante ferritina sierica o RM, è necessaria una valutazione mediante biopsia epatica. L'esame istologico del fegato deve documentare l'assenza di cirrosi, fibrosi a ponte ed epatite attiva. L'assenza di fibrosi a ponte sarà determinata utilizzando la scala di classificazione istologica e di stadiazione descritta da Ishak e colleghi (1995).
• Deve essere HLA tipizzato ad alta risoluzione utilizzando la tipizzazione basata sul DNA a HLA-A, -B, -C e DRB1 e avere un donatore di midollo osseo aploidentico correlato disponibile con 2, 3 o 4 (su 8) mancate corrispondenze HLA. Una discrepanza unidirezionale nella direzione dell'innesto contro l'ospite o dell'ospite contro l'innesto è considerata una discrepanza.

Criteri di esclusione:

• Disponibilità di un fratello compatibile 8 su 8 (HLA-A, B, C e DRB1) antigene leucocitario umano (HLA) o di un donatore non imparentato compatibile
• Presenza di anticorpi HLA diretti al donatore.
• Malattia polmonare grave (nonostante la saturazione di ossigeno e la DLCO superiori) inclusa l'asma grave e incontrollata (secondo le Linee guida NHLBI 2007 per la diagnosi e il trattamento dell'asma Rapporto 3 del gruppo di esperti; http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines /current/asthma-guidelines/full-report), broncopneumopatia cronica ostruttiva e/o ipertensione polmonare (IP). Verrà fatta una diagnosi di ipertensione polmonare (IP) rilevando una pressione arteriosa polmonare media (mPAP) <25 mm Hg al cateterismo del cuore destro. Nei pazienti incapaci e/o non disposti a sottoporsi a cateterizzazione cardiaca, i pazienti saranno esclusi con la seguente costellazione di risultati basati sulla diagnosi presuntiva di PH (PPV del 62%): velocità TRJ > 2,5 m/sec E pro-cervello N-terminale peptide natriuretico (NT-pro-BNP) ≥160 pg/ml OPPURE distanza percorsa in 6 minuti <333 m.
• Infezione batterica, virale o fungina incontrollata nelle 6 settimane precedenti l'arruolamento
• Sieropositività per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Precedente trapianto di cellule emopoietiche (HCT)
• Partecipazione a uno studio clinico in cui il paziente ha ricevuto un farmaco o dispositivo sperimentale o l'uso off-label di un farmaco o dispositivo entro 3 mesi dall'arruolamento
• Dimostrata mancanza di rispetto delle precedenti cure mediche
• Riluttanza a utilizzare contraccettivi approvati per almeno 6 mesi dopo il trapianto
• Donne incinte o che allattano
• Allergia a qualsiasi componente della sospensione di cellule stromali mesenchimali (MSC) (come l'albumina umana) e/o allergia a qualsiasi farmaco utilizzato nel regime di condizionamento HCT.