Mesenchymale stromale cellen voor Haplo hematopoietische celtransplantatie voor sikkelcelziekte

Inclusiecriteria:

• Moet >25 kg wegen op het moment van binnenkomst in de studie.
• Moet de puberteit hebben ondergaan op het moment van deelname aan de studie om, indien gewenst, pre-transplantatie vruchtbaarheidsbehoud mogelijk te maken. De puberteit wordt gedefinieerd als Tanner III of hoger bij mannelijke patiënten (doorgaans leeftijd ≥ 13 jaar) en menarche bij vrouwelijke patiënten.

• U heeft ernstige sikkelcelziekte (SCD), gedefinieerd als 1 of meer van de volgende:

  1. Klinisch significant neurologisch voorval (beroerte) of een neurologisch defect dat > 24 uur aanhoudt;
  2. Voorgeschiedenis van ≥2 episodes van acuut chest syndroom (ACS) in de periode van 2 jaar voorafgaand aan inschrijving, ondanks het instellen van ondersteunende zorgmaatregelen (d.w.z. astmatherapie en/of hydroxyurea);
  3. Geschiedenis van ≥3 ernstige pijncrises per jaar in de periode van 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving ondanks instelling van ondersteunende zorgmaatregelen (d.w.z. een pijnbeheersingsplan en/of behandeling met hydroxyurea);
  4. Toediening van regelmatige transfusietherapie met rode bloedcellen (RBC), gedefinieerd als het ontvangen van ≥8 transfusies per jaar gedurende ≥1 jaar om vaso-occlusieve klinische complicaties te voorkomen (d.w.z. pijn, beroerte en acuut chest syndroom);
  5. Een echocardiografische bevinding van tricuspidalis klep regurgitant jet (TRJ) snelheid ≥2,7 m/sec bij volwassen patiënten.

• Voldoende fysieke functie hebben, gemeten aan de hand van:

  1. Prestatiescore van Lansky of Karnofsky ≥60
  2. Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >40% of LV-verkortingsfractie >26% door cardiaal echocardiogram of door multigated acquisitie (MUGA)-scan.
  3. Longfunctie: pulsoximetrie met een baseline O2-saturatie van ≥90% en DLCO >40% (gecorrigeerd voor hemoglobine)
  4. Nierfunctie: serumcreatinine ≤1,5 ​​x de bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium en 24-uurs creatinineklaring in de urine >70 ml/min/1,73 m2 of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >70 ml/min/1,73 m2 door radionuclide GFR.
  5. Leverfunctie: serumgeconjugeerd (direct) bilirubine <2x bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium en alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) <5x bovengrens van normaal volgens lokaal laboratorium. Patiënten met hyperbilirubinemie als gevolg van hyperhemolyse of die na een RBC-transfusie een plotselinge, ingrijpende verandering in het serumhemoglobine ervaren, worden niet uitgesloten.
  6. Bij patiënten die ≥1 jaar chronische transfusietherapie hebben gekregen en die klinisch bewijs hebben van ijzerstapeling door serumferritine of MRI, is evaluatie door middel van een leverbiopsie vereist. Histologisch onderzoek van de lever moet de afwezigheid van cirrose, overbruggingsfibrose en actieve hepatitis aantonen. De afwezigheid van overbruggende fibrose zal worden bepaald met behulp van de histologische indelings- en stadiëringsschaal zoals beschreven door Ishak en collega's (1995).
• Moet HLA-getypeerd zijn met hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering op HLA-A, -B, -C en DRB1 en een beschikbare gerelateerde haplo-identieke beenmergdonor hebben met 2, 3 of 4 (van de 8) HLA-mismatches. Een unidirectionele mismatch in de richting van graft versus host of host versus graft wordt als een mismatch beschouwd.

Uitsluitingscriteria:

• Beschikbaarheid van een 8 van 8 (HLA-A, B, C en DRB1) humaan leukocytenantigeen (HLA) gematchte broer of zus of gematchte niet-verwante donor
• Aanwezigheid van donorgerichte HLA-antilichamen.
• Ernstige longziekte (ondanks boven zuurstofverzadiging en DLCO) inclusief ernstig en ongecontroleerd astma (volgens 2007 NHLBI-richtlijnen voor de diagnose en behandeling van astma Expert Panel Report 3; http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines /current/astma-guidelines/full-report), chronische obstructieve longziekte en/of pulmonale hypertensie (PH). Een diagnose van pulmonale hypertensie (PH) zal worden gesteld door het vinden van een gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) <25 mm Hg bij katheterisatie van het rechterhart. Bij patiënten die geen hartkatheterisatie kunnen en/of willen ondergaan, worden patiënten uitgesloten met de volgende constellatie van bevindingen op basis van de vermoedelijke diagnose van PH (PPV van 62%): TRJ-snelheid >2,5 m/sec EN ofwel N-terminale pro-hersenen natriuretisch peptide (NT-pro-BNP) ≥160 pg/ml OF 6 minuten loopafstand <333 m.
• Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie in de 6 weken voor inschrijving
• Seropositiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Eerdere hematopoietische celtransplantatie (HCT)
• Deelname aan een klinische studie waarbij de patiënt binnen 3 maanden na inschrijving een geneesmiddel of hulpmiddel in onderzoek heeft gekregen of off-label gebruik van een geneesmiddel of hulpmiddel
• Aangetoond gebrek aan naleving van eerdere medische zorg
• Niet bereid om goedgekeurde anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 6 maanden na de transplantatie
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Allergie voor een bestanddeel van mesenchymale stromale cel (MSC) suspensie (zoals humaan albumine) en/of allergie voor geneesmiddelen die worden gebruikt in het HCT-conditioneringsregime.