Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Cellules stromales mésenchymateuses pour la transplantation de cellules hématopoïétiques haplo pour la drépanocytose

5 novembre 2018 mis à jour par: Elizabeth Stenger, Emory University

Une étude de phase I sur les cellules stromales mésenchymateuses pour promouvoir la greffe de cellules souches chez les patients atteints de drépanocytose sévère subissant une greffe de cellules hématopoïétiques haploidentiques

Cet essai est mené comme une étape vers la vérification de l'hypothèse à long terme selon laquelle des cellules stromales mésenchymateuses (MSC) autologues fraîchement cultivées et cultivées dans un milieu contenant du lysat plaquettaire moduleront les réponses immunitaires des lymphocytes T receveurs et favoriseront la prise de greffe dans la greffe de cellules hématopoïétiques haploidentiques ( HCT) destinataires. En tant qu'essai de phase I à dose croissante de CSM autologues chez des patients atteints de drépanocytose (SCD) subissant une HCT haploidentique, l'objectif principal est d'évaluer l'innocuité de cette thérapie avec un objectif secondaire d'évaluer ses effets sur la prise de greffe et le greffon contre maladie de l'hôte (GVHD).

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude ouverte monocentrique de phase I à dose croissante conçue pour déterminer l'innocuité et la tolérabilité des CSM autologues dérivés de la moelle osseuse (EPIC2016-MSC003) chez les patients atteints de drépanocytose subissant une HCT haploidentique.

Les participants à l'étude sont affectés à l'un des trois niveaux de dose de MSC : quatre perfusions de MSC administrées une fois par semaine, quatre perfusions administrées deux fois par semaine ou six perfusions administrées deux fois par semaine. La moelle osseuse (1-2 ml/kg, max 60 ml) sera prélevée sur les participants à l'étude pour l'expansion autologue de MSC au moins 28 jours avant la première perfusion de MSC prévue. Les MSC seront développées ex vivo dans le lysat de plaquettes humaines au niveau de dose spécifié. Toutes les perfusions de MSC seront dosées à 2 x 10 ^ 6 MSC/kg de poids du receveur, la première perfusion étant administrée le jour 0 (jour du HCT haploidentique) ou le jour +1. Cet essai de phase I recrutera 12 à 18 patients atteints de SCD sévère subissant une HCT haploidentique, avec des sujets suivis pendant 1 an après HCT (et perfusions de MSC).

Avant les perfusions de MSC, les participants à l'étude subiront un conditionnement de greffe et une prophylaxie GVHD comme suit :

Jour -100 à -10 : Hydroxyurée 30 mg/kg PO Qjour

Jour -9 : Globuline anti-thymocytes de lapin (ATG) 0,5 mg/kg IV

Jour -8 : Lapin ATG 2 mg/kg IV

Jour -7 : Lapin ATG 2 mg/kg IV ; Thiotépa 10 mg/kg IV

Jour -6 : Fludarabine 30 mg/m2 IV ; Cyclophosphamide 14,5 mg/kg IV

Jour -5 : Fludarabine 30 mg/m2 IV ; Cyclophosphamide 14,5 mg/kg IV

Jour -4 : Fludarabine 30 mg/m2 IV

Jour -3 : Fludarabine 30 mg/m2 IV

Jour -2 : Fludarabine 30 mg/m2 IV

Jour -1 : Irradiation corporelle totale (TBI) 200 centigray (cGy)

Jour 0 : Perfusion de cellules souches de moelle osseuse haploidentiques

Jour +3 : Cyclophosphamide 50 mg/kg IV

Jour +4 : Cyclophosphamide 50 mg/kg IV

Jour +5 : Sirolimus (jusqu'au jour +365) ; mycophénolate mofétil (MMF) 15 mg/kg/dose trois fois par jour (TID) (jusqu'au jour +35)

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • La phase 1

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

12 ans à 40 ans (ADULTE, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Doit peser> 25 kg au moment de l'entrée à l'étude.
  • Doit avoir subi la puberté au moment de l'entrée à l'étude pour permettre la préservation de la fertilité avant la greffe, si désiré. La puberté sera définie comme Tanner III ou plus chez les patients de sexe masculin (généralement âgés de ≥ 13 ans) et la ménarche chez les patientes.

  • Avoir une drépanocytose sévère (SCD) définie comme 1 ou plusieurs des éléments suivants :

    1. Événement neurologique cliniquement significatif (AVC) ou tout déficit neurologique durant > 24 heures ;
    2. Antécédents de ≥ 2 épisodes de syndrome thoracique aigu (SCA) au cours des 2 ans précédant l'inscription malgré la mise en place de mesures de soins de soutien (c.-à-d. traitement de l'asthme et/ou hydroxyurée);
    3. Antécédents de ≥ 3 crises de douleur intense par an au cours de la période de 2 ans précédant l'inscription malgré la mise en place de mesures de soins de soutien (c'est-à-dire un plan de gestion de la douleur et/ou un traitement à l'hydroxyurée) ;
    4. Administration d'une transfusion régulière de globules rouges (GR), définie comme la réception de ≥ 8 transfusions par an pendant ≥ 1 an pour prévenir les complications cliniques vaso-occlusives (c.-à-d. douleur, accident vasculaire cérébral et syndrome thoracique aigu);
    5. Une découverte échocardiographique de la vitesse du jet de régurgitation de la valve tricuspide (TRJ) ≥2,7 m/sec chez les patients adultes.

  • Avoir une fonction physique adéquate telle que mesurée par :

    1. Score de performance Lansky ou Karnofsky ≥60
    2. Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 40 % ou fraction de raccourcissement du VG > 26 % par échocardiogramme cardiaque ou par acquisition multigate (MUGA).
    3. Fonction pulmonaire : oxymétrie de pouls avec une saturation initiale en O2 ≥ 90 % et une DLCO > 40 % (corrigée pour l'hémoglobine)
    4. Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale pour l'âge selon le laboratoire local et clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures > 70 mL/min/1,73 m2 ou débit de filtration glomérulaire (DFG) > 70 ml/min/1,73 m2 par radionucléide GFR.
    5. Fonction hépatique : bilirubine sérique conjuguée (directe) <2x la limite supérieure de la normale pour l'âge selon le laboratoire local et alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <5x la limite supérieure de la normale selon le laboratoire local. Les patients présentant une hyperbilirubinémie à la suite d'une hyperhémolyse ou qui présentent une modification soudaine et profonde de l'hémoglobine sérique après une transfusion de globules rouges ne sont pas exclus.
    6. Chez les patients qui ont reçu une thérapie transfusionnelle chronique pendant ≥ 1 an et qui présentent des signes cliniques de surcharge en fer par ferritine sérique ou IRM, une évaluation par biopsie hépatique est requise. L'examen histologique du foie doit documenter l'absence de cirrhose, de fibrose en pont et d'hépatite active. L'absence de fibrose en pont sera déterminée à l'aide de l'échelle de classement et de stadification histologique décrite par Ishak et ses collègues (1995).
  • Doit être typé HLA à haute résolution en utilisant le typage basé sur l'ADN à HLA-A, -B, -C et DRB1 et avoir un donneur de moelle osseuse haploidentique apparenté disponible avec 2, 3 ou 4 (sur 8) mésappariements HLA. Une discordance unidirectionnelle dans le sens greffon contre hôte ou hôte contre greffon est considérée comme une discordance.

Critère d'exclusion:

  • Disponibilité d'un 8 sur 8 (HLA-A, B, C et DRB1) antigène leucocytaire humain (HLA) apparié frère ou sœur ou donneur non apparenté apparié
  • Présence d'anticorps HLA dirigés par le donneur.
  • Maladie pulmonaire grave (malgré une saturation en oxygène et une DLCO supérieures), y compris un asthme grave et non contrôlé (selon les directives 2007 du NHLBI pour le diagnostic et le traitement du rapport 3 du groupe d'experts sur l'asthme ; http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines /current/asthma-guidelines/full-report), maladie pulmonaire obstructive chronique et/ou hypertension pulmonaire (PH). Un diagnostic d'hypertension pulmonaire (PH) sera posé en trouvant une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) <25 mm Hg lors d'un cathétérisme cardiaque droit. Chez les patients incapables et/ou refusant de subir un cathétérisme cardiaque, les patients seront exclus avec la constellation suivante de résultats basés sur un diagnostic présomptif d'HTP (VPP de 62 %) : vitesse TRJ > 2,5 m/sec ET pro-cérébral N-terminal peptide natriurétique (NT-pro-BNP) ≥ 160 pg/ml OU distance de marche de 6 minutes < 333 m.
  • Infection bactérienne, virale ou fongique non contrôlée au cours des 6 semaines précédant l'inscription
  • Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Transplantation antérieure de cellules hématopoïétiques (HCT)
  • Participation à un essai clinique dans lequel le patient a reçu un médicament ou un dispositif expérimental ou l'utilisation hors AMM d'un médicament ou d'un dispositif dans les 3 mois suivant l'inscription
  • Non-conformité démontrée aux soins médicaux antérieurs
  • Refus d'utiliser une contraception approuvée pendant au moins 6 mois après la greffe
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Allergie à tout composant de la suspension de cellules stromales mésenchymateuses (MSC) (comme l'albumine humaine) et/ou allergie à tout médicament utilisé dans le régime de conditionnement HCT.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SÉQUENTIEL
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Dose MSC niveau 1
Les trois premiers sujets (minimum) recevront quatre perfusions hebdomadaires de CSM.
Biologique: CSM autologues
Les participants au niveau de dose 1 reçoivent quatre perfusions de CSM, administrées une fois par semaine. La première perfusion de MSC sera administrée au plus tôt 4 heures après la greffe de moelle osseuse. Le nombre total de cellules délivrées à chaque patient dépendra de son poids et du niveau de dose qui lui est attribué. La dose individuelle maximale de MSC que tout patient recevra est de 2 x 10 ^ 6 cellules/kg, qui seront administrées par perfusion intraveineuse. La perfusion peut être administrée aux patients en milieu hospitalier ou ambulatoire.
Biologique: CSM autologues
Les participants au niveau de dose 2 reçoivent quatre perfusions de CSM, administrées deux fois par semaine. La première perfusion de MSC sera administrée au plus tôt 4 heures après la greffe de moelle osseuse. Le nombre total de cellules délivrées à chaque patient dépendra de son poids et du niveau de dose qui lui est attribué. La dose individuelle maximale de MSC que tout patient recevra est de 2 x 10 ^ 6 cellules/kg, qui seront administrées par perfusion intraveineuse. La perfusion peut être administrée aux patients en milieu hospitalier ou ambulatoire.
Biologique: CSM autologues
Les participants au niveau de dose 3 reçoivent six perfusions de CSM, administrées deux fois par semaine. La première perfusion de MSC sera administrée au plus tôt 4 heures après la greffe de moelle osseuse. Le nombre total de cellules délivrées à chaque patient dépendra de son poids et du niveau de dose qui lui est attribué. La dose individuelle maximale de MSC que tout patient recevra est de 2 x 10 ^ 6 cellules/kg, qui seront administrées par perfusion intraveineuse. La perfusion peut être administrée aux patients en milieu hospitalier ou ambulatoire.
EXPÉRIMENTAL: Dose MSC niveau 2
Si aucun effet secondaire significatif n'est rencontré au niveau de dose 1, les sujets suivants recevront quatre perfusions de MSC administrées deux fois par semaine.
Biologique: CSM autologues
Les participants au niveau de dose 1 reçoivent quatre perfusions de CSM, administrées une fois par semaine. La première perfusion de MSC sera administrée au plus tôt 4 heures après la greffe de moelle osseuse. Le nombre total de cellules délivrées à chaque patient dépendra de son poids et du niveau de dose qui lui est attribué. La dose individuelle maximale de MSC que tout patient recevra est de 2 x 10 ^ 6 cellules/kg, qui seront administrées par perfusion intraveineuse. La perfusion peut être administrée aux patients en milieu hospitalier ou ambulatoire.
Biologique: CSM autologues
Les participants au niveau de dose 2 reçoivent quatre perfusions de CSM, administrées deux fois par semaine. La première perfusion de MSC sera administrée au plus tôt 4 heures après la greffe de moelle osseuse. Le nombre total de cellules délivrées à chaque patient dépendra de son poids et du niveau de dose qui lui est attribué. La dose individuelle maximale de MSC que tout patient recevra est de 2 x 10 ^ 6 cellules/kg, qui seront administrées par perfusion intraveineuse. La perfusion peut être administrée aux patients en milieu hospitalier ou ambulatoire.
Biologique: CSM autologues
Les participants au niveau de dose 3 reçoivent six perfusions de CSM, administrées deux fois par semaine. La première perfusion de MSC sera administrée au plus tôt 4 heures après la greffe de moelle osseuse. Le nombre total de cellules délivrées à chaque patient dépendra de son poids et du niveau de dose qui lui est attribué. La dose individuelle maximale de MSC que tout patient recevra est de 2 x 10 ^ 6 cellules/kg, qui seront administrées par perfusion intraveineuse. La perfusion peut être administrée aux patients en milieu hospitalier ou ambulatoire.
EXPÉRIMENTAL: Dose MSC niveau 3
Si le niveau de dose 2 est bien toléré, les sujets suivants recevront six perfusions de MSC administrées deux fois par semaine.
Biologique: CSM autologues
Les participants au niveau de dose 1 reçoivent quatre perfusions de CSM, administrées une fois par semaine. La première perfusion de MSC sera administrée au plus tôt 4 heures après la greffe de moelle osseuse. Le nombre total de cellules délivrées à chaque patient dépendra de son poids et du niveau de dose qui lui est attribué. La dose individuelle maximale de MSC que tout patient recevra est de 2 x 10 ^ 6 cellules/kg, qui seront administrées par perfusion intraveineuse. La perfusion peut être administrée aux patients en milieu hospitalier ou ambulatoire.
Biologique: CSM autologues
Les participants au niveau de dose 2 reçoivent quatre perfusions de CSM, administrées deux fois par semaine. La première perfusion de MSC sera administrée au plus tôt 4 heures après la greffe de moelle osseuse. Le nombre total de cellules délivrées à chaque patient dépendra de son poids et du niveau de dose qui lui est attribué. La dose individuelle maximale de MSC que tout patient recevra est de 2 x 10 ^ 6 cellules/kg, qui seront administrées par perfusion intraveineuse. La perfusion peut être administrée aux patients en milieu hospitalier ou ambulatoire.
Biologique: CSM autologues
Les participants au niveau de dose 3 reçoivent six perfusions de CSM, administrées deux fois par semaine. La première perfusion de MSC sera administrée au plus tôt 4 heures après la greffe de moelle osseuse. Le nombre total de cellules délivrées à chaque patient dépendra de son poids et du niveau de dose qui lui est attribué. La dose individuelle maximale de MSC que tout patient recevra est de 2 x 10 ^ 6 cellules/kg, qui seront administrées par perfusion intraveineuse. La perfusion peut être administrée aux patients en milieu hospitalier ou ambulatoire.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Sécurité et tolérabilité de l'EPIC2016-MSC003 basées sur les toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: 30 jours après la dernière perfusion de MSC
Les DLT seront définis comme tout effet indésirable de grade ≥ 3 qui est inattendu ou considéré comme attribuable à la perfusion de MSC (attribution répertoriée comme au moins probable). En raison de la complexité médicale des sujets de cet essai et du manque de DLT décrits pour la perfusion de MSC, tous les DLT signalés seront examinés par le comité de surveillance des données et de l'innocuité (DSMC).
30 jours après la dernière perfusion de MSC

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Rejet de greffe primaire
Délai: 42 jours après HCT
Défini comme l'absence de cellules du donneur évaluée par des tests de chimérisme sanguin périphérique au jour 42.
42 jours après HCT
Rejet tardif de greffe
Délai: Un an après HCT
Défini comme l'absence de cellules hématopoïétiques du donneur dans le sang périphérique au-delà du jour 42 chez un patient qui présentait des signes initiaux de récupération hématopoïétique avec > 20 % de cellules du donneur.
Un an après HCT
Délai de prise de greffe de neutrophiles
Délai: Jusqu'à un an après HCT
Défini comme la première de 3 mesures à des jours différents lorsque le patient a un nombre absolu de neutrophiles de 500/µL après conditionnement.
Jusqu'à un an après HCT
Délai de greffe plaquettaire
Délai: Jusqu'à un an après HCT
Défini comme le premier jour d'un minimum de 3 mesures à des jours différents où le patient a atteint une numération plaquettaire > 50 000/µL ET n'a pas reçu de transfusion de plaquettes au cours des 7 jours précédents.
Jusqu'à un an après HCT
Chimérisme donneur spécifique à la lignée
Délai: Jusqu'à un an après HCT
L'acide désoxyribonucléique génomique (ADN) extrait du sang périphérique sera analysé pour un nombre variable de répétitions en tandem (VNTR) afin de détecter la prise de greffe du donneur dans les fractions myéloïdes et lymphoïdes.
Jusqu'à un an après HCT
Reconstitution immunitaire
Délai: Jusqu'à un an après HCT
La reconstitution immunitaire sera évaluée après la greffe par des tests cliniques standard et des tests de recherche.
Jusqu'à un an après HCT
GVHD aiguë
Délai: Un an après HCT
Incidence de la GVHD aiguë de grade II-IV et III-IV
Un an après HCT
GVHD chronique
Délai: Un an après HCT
Incidence et gravité de la GVHD chronique
Un an après HCT
Mortalité liée à la greffe (TRM)
Délai: Un an après HCT
Défini comme tout décès survenant en rémission complète continue
Un an après HCT
Survie sans événement (EFS)
Délai: Un an après HCT
Défini comme la survie avec une érythropoïèse stable du donneur et aucune nouvelle preuve clinique SCD. Le rejet primaire ou tardif du greffon avec récidive de la maladie ou décès comptera comme des événements pour ce paramètre.
Un an après HCT
Survie globale (SG)
Délai: Un an après HCT
Défini comme la survie avec ou sans SCD après HCT
Un an après HCT

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Emory University

Collaborateurs

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Elizabeth Stenger, MD, Emory University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

21 décembre 2017

Achèvement primaire (RÉEL)

25 octobre 2018

Achèvement de l'étude (RÉEL)

25 octobre 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

27 septembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 septembre 2017

Première publication (RÉEL)

2 octobre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

7 novembre 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 novembre 2018

Dernière vérification

1 novembre 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB00090514
  • 1K23HL133446 (NIH)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur Drépanocytose

Essais cliniques sur CSM autologues

Rechercher des essais similaires

Sponsors et collaborateurs

Les conditions médicales

Interventions en matière de drogue

CROs by country

CROs in Czech Republic

Conditions

Maladies rares

Interventions en matière de drogue

Compléments alimentaires

Commanditaire / collaborateurs

Emplacements

S'abonner