En studie av RC48-ADC administrerat intravenöst till patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer med eller utan levermetastaser

Inklusionskriterier för den första fasens randomiserade kontrollperioden:

• Gå frivilligt med på att delta i studien och underteckna formuläret för informerat samtycke.
• Försökspersoner i åldern 18 - 70 år (inklusive) och försökspersonen som inte har fyllt 71 år kommer att anses vara ≤ 70 år.
• Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor.
• ECOG PS poäng 0 eller 1.
• Kvinnliga försökspersoner bör steriliseras kirurgiskt eller i postmenopausal status, eller samtycka till att använda minst en medicinskt accepterad preventivmetod (såsom intrauterin enhet, preventivmedel eller kondom) under studiebehandlingsperioden och i upp till 6 månader efter studiebehandlingen. slutfört, och blodgraviditetstestet måste vara negativt inom 7 dagar före studieinskrivning, och de får inte vara ammande. För manliga försökspersoner: alla försökspersoner bör steriliseras kirurgiskt eller samtycka till att använda en av de medicinskt godkända preventivmetoderna under studiebehandlingsperioden och i ytterligare 6 månader efter avslutad studiebehandlingsperiod.
• Kunna förstå studiekrav, vilja och kunna följa studieprotokoll och uppföljningsrutiner.

Med tillräcklig organfunktion

• Benmärgsfunktion:

Hemoglobin ≥ 9 g/dL; Absolut neutrofilantal ≥ 1,5×109/L; Blodplättar ≥ 100 × 109/L;

• Leverfunktion (baserat på normala värden specificerade av studieplatsen):

Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN); Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN i frånvaro av levermetastaser, medan ALT, AST och ALP ≤ 5 × ULN i närvaro av levermetastaser;

• Njurfunktion (baserat på normala värden specificerade av studieplatsen):

Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel, eller 24-timmars urin Crcl ≥ 60 mL/min;

• Hjärtfunktion:

New York Heart Association (NYHA) klassificering < Grad III; Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 %; Tumörrelaterade kriterier

• Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad invasiv lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som är obotlig och icke-opererbar;
• Positivt HER2 uttryck (positivt definierat som: IHC 3+ eller FISH+); tidigare testresultat av HER2-uttryck från försökspersonerna (måste bekräftas av utredaren) och de som erhållits från studieplatsen eller centrallaboratoriet var båda acceptabla; försökspersoner kan tillhandahålla prover från primära eller metastaserande tumörställen för HER2-test (antingen paraffinblock, paraffininbäddade sektioner eller sektioner framställda med hjälp av nyligen utskurna vävnader);
• Med tidigare taxanterapi (monoterapi eller i kombination med andra läkemedel, bör behandlingslängden vara ≥ 2 cykler);
• Med tidigare adjuvant terapi, har fått behandling med trastuzumab eller dess biosimilar för patienter med lokalt avancerad cancer eller metastaser under återfall och metastaser (monoterapi eller i kombination med andra läkemedel, såsom i ≥ 3 månader i den adjuvanta terapifasen och ≥ 6 veckor i post-relaps och metastatisk fas);
• Med tecken på tumörprogression under eller efter den senaste behandlingen som bekräftats av utredaren eller med dokumenterad historia;
• Högst 2 rader kemoterapi erhölls efter återfall/metastasering. Antalet kemoterapilinjer är begränsat till kemoterapeutiska läkemedel, och varje kemoterapikur räknas som ett antal kemoterapilinjer, exklusive riktade läkemedel och/eller endokrina läkemedel; samma underhållsbehandling som den tidigare kemoterapiregimen kommer inte att räknas.
• Med minst en mätbar lesion per RECIST v1.1.

Uteslutningskriterier för randomiserad kontrollerad period i steg I:

• Användning av prövningsläkemedel inom 4 veckor före studiebehandling;
• Har genomgått större operationer inom 4 veckor före studiebehandlingen och har inte återhämtat sig ännu;
• Har fått ett levande vaccin inokulering inom 4 veckor före start av studieläkemedelsadministrering eller var planerad att få något vaccin under studien;
• Har upplevt arteriella/venösa tromboemboliska händelser, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemisk attack), djup ventrombos och lungemboli inom 1 år innan studiebehandlingen påbörjades;
• Lider av okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive diabetes, hypertoni, lungfibros, akut lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, cirros, etc.;
• Lider för närvarande av aktiva infektioner som kräver systemisk behandling;
• Med historia av aktiv tuberkulos;
• Med positivt HIV-testresultat;
• Patienter med aktiv hepatit B eller C (HBsAg-positiv och HBV-DNA-positiv; HCVAb-positiv);
• Förekomst av effusion i det tredje utrymmet (inklusive massiv hydrothorax eller ascites) som inte kan kontrolleras med dränering eller andra metoder;
• Med känd överkänslighet eller överkänslighet av fördröjd typ mot vissa komponenter av RC48-ADC, capecitabin, lapatinib eller liknande läkemedel;
• Med redan existerande gastrointestinala störningar som kan påverka absorptionen, såsom ileus, ulcerös kolit, kronisk diarré, oförmåga att svälja och andra tillstånd som kan påverka läkemedelsadministrering och absorption;
• Med kända psykiatriska störningar eller drogmissbruksstörningar som kan ha en inverkan på efterlevnaden av protokollkrav;
• Har andra sjukdomar, metabola störningar, onormala fysiska undersökningsfynd eller onormala laboratorietestresultat som, bedömt av utredaren, rimligen kan misstänka en sjukdom eller ett tillstånd som en kontraindikation för studieläkemedlet, eller som kan störa tolkningen av studieresultaten i framtiden, eller som utsätter patienten för en hög risk;
• Kvinnor som är gravida eller under amningsperioden eller kvinnor/män med planer på att bli gravida;
• Försökspersoner som uppskattas ha dålig överensstämmelse med den kliniska studien eller prövaren fastställer att det finns andra faktorer som inte är lämpliga för att delta i studien;
• Förekomst av hjärnmetastaser och/eller karcinomatös meningit.
• Hade någon annan malignitet inom 5 år före undertecknandet av det informerade samtycket (förutom icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ eller annan tumör som har behandlats effektivt och anses vara botad);
• Har tidigare fått kemoterapi, strålbehandling, immunterapi inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet;
• Har fått hormonbehandling för bröstcancer inom 2 veckor före start av studiebehandling;
• Patienter som fick palliativ strålbehandling för skelettmetastaser inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades;
• Har fått traditionell kinesisk medicin mot tumörer inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas;
• Har fått capecitabin inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjades, eller har misslyckats med att svara på tidigare behandling med capecitabin (inklusive progression under behandling med capecitabin eller bibehållande av klinisk effekt under en period på mindre än 6 månader efter behandling), eller med intolerans mot capecitabin. Patienter som har fått capecitabin som adjuvant terapi och som har avbrutit denna behandling i ≥ 6 månader är berättigade;
• Toxiciteten av tidigare antitumörterapi hade inte återhämtat sig till CTCAE [Version 4.03] Grad 0-1, med följande undantag: a). alopeci; b). pigmentering; c). långtidstoxicitet orsakad av strålbehandling, som anses vara irreversibel av utredaren;
• Med tidigare systemisk terapi med eller deltagande i kliniska studier med HER2-tyrosinkinashämmare (TKI);
• Med tidigare behandling med T-DM1 eller hade deltagit i kliniska studier med samma klass av läkemedel.
• Med känd överkänslighet mot 5-fluorouracil eller känd dihydropyrimidindehydrogenasbrist.

Inklusionskriterier för steg 1 övergångsperiod:

• Hade tidigare deltagit i studien av randomiserad kontrollerad period och fått lapatinib plus capecitabin och inte fått någon antitumörbehandling efter sjukdomsprogression (RECIST v1.1-kriterier);
• Den allmänna situationsdelen hänvisar till urvalskriterierna för den första etappens randomiserade kontrollperiod.

Uteslutningskriterier för övergångsperiod i steg I:

• Har genomgått större operationer inom 4 veckor före studiebehandlingen och har inte återhämtat sig ännu;
• Har fått ett levande vaccin inokulering inom 4 veckor före start av studieläkemedelsadministrering eller var planerad att få något vaccin under studien (förutom covid-19-vaccinet);
• Har upplevt arteriella/venösa tromboemboliska händelser, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemisk attack), djup ventrombos och lungemboli inom 1 år innan studiebehandlingen påbörjades;
• Lider av okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive diabetes, hypertoni, lungfibros, akut lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, cirros, etc.;
• Lider för närvarande av aktiva infektioner som kräver systemisk behandling;
• Med positivt HIV-testresultat;
• Patienter med aktiv hepatit B eller C (HBsAg-positiv och HBV-DNA-positiv; HCVAb-positiv);
• Förekomst av effusiona i det tredje utrymmet (inklusive massiv hydrothorax eller ascites) som inte kan kontrolleras med dränering eller på annat sätt;
• Med känd överkänslighet eller överkänslighet av fördröjd typ mot vissa komponenter i RC48-ADC eller liknande läkemedel;
• Med kända psykiatriska störningar eller drogmissbruksstörningar som kan ha en inverkan på efterlevnaden av protokollkrav;
• Har andra sjukdomar, metabola störningar, onormala fysiska undersökningsfynd eller onormala laboratorietestresultat som, bedömt av utredaren, rimligen kan misstänka en sjukdom eller ett tillstånd som en kontraindikation för studieläkemedlet, eller som kan störa tolkningen av studieresultaten i framtiden, eller som utsätter patienten för en hög risk;
• Kvinnor som är gravida eller under amningsperiod eller kvinnor/män med planer på att bli gravida;
• Försökspersoner som uppskattas ha dålig överensstämmelse med protokollet för denna övergångsperiod eller prövaren fastställer att det finns andra faktorer som inte är lämpliga för att delta i studien;
• Förekomst av hjärnmetastaser och/eller karcinomatös meningit. Har tidigare fått behandling för hjärnmetastaser kan övervägas att delta i denna studie, förutsatt att sjukdomarna var stabila, inte hade någon sjukdomsprogression som bekräftats av bildundersökningar inom 4 veckor före den första dosen av prövningsprodukten (IP), och att alla neurologiska symtom har återhämtat sig till baslinjenivån utan några tecken på nyligen uppkomna eller spridda hjärnmetastaser; dessutom avbröts behandling med strålning, kirurgi eller steroider minst 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Detta undantag inkluderade inte cancerös meningit, som bör uteslutas oavsett stabiliteten i dess kliniska status;
• Patienter som fick palliativ strålbehandling för skelettmetastaser inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades;
• Fick behandling med lapatinib och/eller capecitabin inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet;
• Toxiciteten av tidigare antitumörterapi hade inte återhämtat sig till CTCAE [Version 4.03] Grad 0-1, med följande undantag: a). alopeci; b). pigmentering; c). långtidstoxicitet orsakad av strålbehandling, som anses vara irreversibel av utredaren;

Inklusionskriterier för randomiserad kontrollerad period i steg II：

• Den allmänna situationsdelen hänvisar till urvalskriterierna för den första etappens randomiserade kontrollperiod.

Uteslutningskriterier för randomiserad kontrollerad period i steg II:

• Toxiciteten av tidigare antitumörterapi hade inte återhämtat sig till CTCAE [Version 5.0] Grad 0-1, med följande undantag: a). alopeci; b). pigmentering; c). långtidstoxicitet orsakad av strålbehandling, som anses vara irreversibel av utredaren;
• De återstående delarna hänvisar till uteslutningskriterierna för den randomiserade kontrollperioden i första steget.

Inklusionskriterier för övergångsperiod i steg II:

• Hade tidigare deltagit i studien av randomiserad kontrollerad period och fått lapatinib plus capecitabin och inte fått någon antitumörbehandling efter sjukdomsprogression (RECIST v1.1-kriterier);
• Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor;
• ECOG PS poäng 0 eller 1;
• Kvinnliga försökspersoner bör steriliseras kirurgiskt eller i postmenopausal status, eller samtycka till att använda minst en medicinskt accepterad preventivmetod (såsom intrauterin enhet, preventivmedel eller kondom) under studiebehandlingsperioden och i upp till 6 månader efter studiebehandlingen. slutfört, och blodgraviditetstestet måste vara negativt inom 7 dagar före studieinskrivning, och de får inte vara ammande. För manliga försökspersoner: alla försökspersoner bör steriliseras kirurgiskt eller samtycka till att använda en av de medicinskt godkända preventivmetoderna under studiebehandlingsperioden och i ytterligare 6 månader efter avslutad studiebehandlingsperiod.
• Kunna förstå studiekrav, vilja och kunna följa studieprotokoll och uppföljningsrutiner.

Med tillräcklig organfunktion

• Benmärgsfunktion:

Hemoglobin ≥ 9 g/dL; Absolut neutrofilantal ≥ 1,5×109/L; Blodplättar ≥ 100 × 109/L;

• Leverfunktion (baserat på normala värden specificerade av studieplatsen):

Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN); Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN i frånvaro av levermetastaser, medan ALT, AST och ALP ≤ 5 × ULN i närvaro av levermetastaser;

• Njurfunktion (baserat på normala värden specificerade av studieplatsen):

Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel, eller 24-timmars urin Crcl ≥ 60 mL/min;

• Hjärtfunktion:

New York Heart Association (NYHA) klassificering < Grad III; Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 %;

Uteslutningskriterier för övergångsperiod i steg II:

• Toxiciteten av tidigare antitumörterapi hade inte återhämtat sig till CTCAE [Version 5.0] Grad 0-1, med följande undantag: a. alopeci; b. pigmentering; c. långtidstoxicitet orsakad av strålbehandling, som anses vara irreversibel av utredaren;
• De återstående delarna hänvisar till uteslutningskriterierna för den första fasen av övergångsperioden.