Um estudo de RC48-ADC administrado por via intravenosa a pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo com ou sem metástases hepáticas

Critérios de inclusão para o período de controle randomizado da primeira fase:

• Concordar voluntariamente em participar do estudo e assinar o termo de consentimento informado.
• Os sujeitos com idade entre 18 e 70 anos (inclusive) e o sujeito que não atingiu a idade de 71 anos serão considerados como tendo ≤ 70 anos de idade.
• Sobrevida esperada ≥ 12 semanas.
• Pontuação ECOG PS 0 ou 1.
• Indivíduos do sexo feminino devem ser esterilizados cirurgicamente ou em estado pós-menopausa, ou concordar em usar pelo menos um método contraceptivo clinicamente aceito (como dispositivo intra-uterino, medicamento contraceptivo ou preservativo) durante o período de tratamento do estudo e por até 6 meses após o término do tratamento do estudo completadas, e o teste de gravidez de sangue deve ser negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo, e elas não devem estar amamentando. Para indivíduos do sexo masculino: todos os indivíduos devem ser esterilizados cirurgicamente ou concordar em usar um dos métodos anticoncepcionais medicamente aprovados durante o período de tratamento do estudo e por mais 6 meses após o final do período de tratamento do estudo.
• Capaz de entender os requisitos do estudo, disposto e capaz de cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos de acompanhamento.

Com função de órgão adequada

• Função da medula óssea:

Hemoglobina ≥ 9 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×109/L; Plaquetas ≥ 100 × 109/L;

• Função hepática (com base nos valores normais especificados pelo local do estudo):

Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN na ausência de metástases hepáticas, enquanto ALT, AST e ALP ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas;

• Função renal (com base nos valores normais especificados pelo local do estudo):

Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault, ou Crcl na urina de 24 horas ≥ 60 mL/min;

• Função cardíaca:

Classificação da New York Heart Association (NYHA) < Grau III; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%; Critérios Relacionados ao Tumor

• Câncer de mama invasivo localmente avançado ou metastático confirmado histológica e/ou citologicamente, incurável e irressecável;
• Expressão positiva de HER2 (positivo definido como: IHC 3+ ou FISH+); resultados de testes anteriores de expressão de HER2 fornecidos pelos sujeitos (devem ser confirmados pelo investigador) e aqueles obtidos no local do estudo ou no laboratório central foram ambos aceitáveis; o indivíduo é capaz de fornecer amostras de locais de tumores primários ou metastáticos para teste de HER2 (blocos de parafina, seções embebidas em parafina ou seções preparadas com tecidos recém-excisados);
• Com terapia anterior com taxano (monoterapia ou em combinação com outras drogas, a duração do tratamento deve ser ≥ 2 ciclos);
• Com terapia adjuvante prévia, receberam tratamento com trastuzumabe ou seu biossimilar para pacientes com câncer localmente avançado ou metástase durante recidiva e metástase (monoterapia ou em combinação com outras drogas, como por ≥ 3 meses na fase de terapia adjuvante e ≥ 6 semanas na fase pós-recaída e metastática);
• Com evidência de progressão do tumor durante ou após o tratamento mais recente, conforme confirmado pelo investigador ou com histórico documentado;
• Não mais do que 2 linhas de quimioterapia recebidas após recidiva/metástase. O número de linhas quimioterápicas é restrito a quimioterápicos, sendo que cada esquema quimioterápico é contabilizado como um número de linhas quimioterápicas, excluindo-se drogas alvo e/ou endócrinas; o mesmo tratamento de manutenção do esquema quimioterápico anterior não será contabilizado.
• Com pelo menos uma lesão mensurável por RECIST v1.1.

Critérios de Exclusão para Período Controlado Randomizado no Estágio I:

• Uso de drogas experimentais dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo;
• Recebeu grandes cirurgias dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo e ainda não se recuperou;
• Ter recebido uma inoculação de vacina viva dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento do estudo ou estava programado para receber qualquer vacina durante o estudo;
• Tiveram eventos tromboembólicos arteriais/venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda e embolia pulmonar no período de 1 ano antes do início do tratamento do estudo;
• Sofrer de doenças sistêmicas descontroladas, incluindo diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, doença pulmonar intersticial, cirrose, etc.;
• Atualmente sofrendo de infecções ativas que requerem tratamento sistêmico;
• Com história de tuberculose ativa;
• Com resultado de teste HIV positivo;
• Pacientes com hepatite B ou C ativa (HBsAg positivo e HBV DNA positivo; HCVAb positivo);
• Presença de derrame no terceiro espaço (incluindo hidrotórax maciço ou ascite) que não pode ser controlado por drenagem ou outros métodos;
• Com hipersensibilidade conhecida ou hipersensibilidade do tipo retardado a certos componentes de RC48-ADC, capecitabina, lapatinib ou drogas similares;
• Com distúrbios gastrointestinais pré-existentes que podem afetar a absorção, como íleo paralítico, colite ulcerativa, diarreia crônica, incapacidade de engolir e outras condições que podem afetar a administração e absorção do medicamento;
• Com distúrbios psiquiátricos conhecidos ou distúrbios de abuso de drogas que possam ter impacto no cumprimento dos requisitos do protocolo;
• Ter quaisquer outras doenças, distúrbios metabólicos, achados anormais do exame físico ou resultados anormais de testes laboratoriais que, a julgar pelo investigador, são razoavelmente suspeitos de uma doença ou condição como uma contraindicação do medicamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo no futuro, ou que coloquem o paciente em alto risco;
• Mulheres grávidas ou em período de lactação ou mulheres/homens com planos de engravidar;
• Indivíduos que se estima terem baixa adesão ao estudo clínico ou o investigador determinar que existem outros fatores não apropriados para participar do estudo;
• Presença de metástases cerebrais e/ou meningite carcinomatosa.
• Teve qualquer outra malignidade nos 5 anos anteriores à assinatura do consentimento informado (exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou outro tumor que tenha sido efetivamente tratado e considerado curado);
• Ter recebido quimioterapia, radioterapia, imunoterapia anteriores dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo;
• Ter recebido terapia hormonal para câncer de mama dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo;
• Pacientes que receberam radioterapia paliativa para metástases ósseas dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo;
• Ter recebido medicina tradicional chinesa antitumoral dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo;
• Receberam capecitabina dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, ou não responderam ao tratamento anterior com capecitabina (incluindo progressão durante o tratamento com capecitabina ou manutenção da eficácia clínica por um período inferior a 6 meses após o tratamento), ou com intolerância à capecitabina. Os pacientes que receberam capecitabina como terapia adjuvante e interromperam essa terapia por ≥ 6 meses são elegíveis;
• A toxicidade da terapia antitumoral anterior não havia recuperado para CTCAE [Versão 4.03] Grau 0-1, com as seguintes exceções: a). alopecia; b). pigmentação; c). toxicidade a longo prazo causada pela radioterapia, que são consideradas irreversíveis pelo investigador;
• Com terapia sistêmica prévia ou participação em estudos clínicos com inibidores de tirosina quinase HER2 (TKIs);
• Com tratamento prévio com T-DM1 ou que tenha participado de estudos clínicos com drogas da mesma classe.
• Com hipersensibilidade conhecida ao 5-fluorouracil ou deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase.

Critérios de Inclusão para o Período de Cruzamento da Fase 1:

• Participou anteriormente do estudo de período controlado randomizado e recebeu lapatinibe mais capecitabina, e não recebeu tratamento antitumoral após a progressão da doença (critérios RECIST v1.1);
• A parte da situação geral refere-se aos critérios de seleção do primeiro estágio do período de controle aleatório.

Critérios de Exclusão para Período de Transição no Estágio I:

• Recebeu grandes cirurgias dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo e ainda não se recuperou;
• Recebeu uma inoculação de vacina viva dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento do estudo ou estava programado para receber qualquer vacina durante o estudo (exceto a vacina COVID-19);
• Tiveram eventos tromboembólicos arteriais/venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda e embolia pulmonar no período de 1 ano antes do início do tratamento do estudo;
• Sofrer de doenças sistêmicas descontroladas, incluindo diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, doença pulmonar intersticial, cirrose, etc.;
• Atualmente sofrendo de infecções ativas que requerem tratamento sistêmico;
• Com resultado de teste HIV positivo;
• Pacientes com hepatite B ou C ativa (HBsAg positivo e HBV DNA positivo; HCVAb positivo);
• Presença de derrame no terceiro espaço (incluindo hidrotórax maciço ou ascite) que não pode ser controlado por drenagem ou outros meios;
• Com hipersensibilidade conhecida ou hipersensibilidade do tipo retardado a certos componentes do RC48-ADC ou drogas similares;
• Com distúrbios psiquiátricos conhecidos ou distúrbios de abuso de drogas que possam ter impacto no cumprimento dos requisitos do protocolo;
• Ter quaisquer outras doenças, distúrbios metabólicos, achados anormais do exame físico ou resultados anormais de testes laboratoriais que, a julgar pelo investigador, são razoavelmente suspeitos de uma doença ou condição como uma contraindicação do medicamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo no futuro, ou que coloquem o paciente em alto risco;
• Mulheres grávidas ou em período de lactação ou mulheres/homens com planos de engravidar;
• Indivíduos que se estima terem um baixo cumprimento do protocolo deste período cruzado ou o investigador determinar que existem outros fatores não apropriados para participar do estudo;
• Presença de metástases cerebrais e/ou meningite carcinomatosa. Ter recebido tratamento prévio para metástases cerebrais pode ser considerado para participar deste estudo, desde que as doenças estivessem estáveis, sem progressão da doença confirmada por exames de imagem nas 4 semanas anteriores à primeira dose do produto experimental (IP) e que todos os sintomas neurológicos se recuperaram ao nível basal sem qualquer evidência de novas metástases cerebrais emergentes ou disseminadas; além disso, o tratamento com radiação, cirurgia ou esteróides foi descontinuado pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Esta exceção não incluiu a meningite cancerosa, que deve ser excluída independentemente da estabilidade de seu quadro clínico;
• Pacientes que receberam radioterapia paliativa para metástases ósseas dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo;
• Recebeu tratamento com lapatinib e/ou capecitabina dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo;
• A toxicidade da terapia antitumoral anterior não havia recuperado para CTCAE [Versão 4.03] Grau 0-1, com as seguintes exceções: a). alopecia; b). pigmentação; c). toxicidade a longo prazo causada pela radioterapia, que são consideradas irreversíveis pelo investigador;

Critérios de Inclusão para Período Controlado Randomizado no Estágio II:

• A parte da situação geral refere-se aos critérios de seleção do primeiro estágio do período de controle aleatório.

Critérios de Exclusão para Período Controlado Randomizado no Estágio II:

• A toxicidade da terapia antitumoral anterior não havia recuperado para CTCAE [Versão 5.0] Grau 0-1, com as seguintes exceções: a). alopecia; b). pigmentação; c). toxicidade a longo prazo causada pela radioterapia, que são consideradas irreversíveis pelo investigador;
• As demais partes referem-se aos critérios de exclusão do primeiro estágio do período de controle randomizado.

Critérios de Inclusão para o Período de Transição no Estágio II:

• Participou anteriormente do estudo de período controlado randomizado e recebeu lapatinibe mais capecitabina, e não recebeu tratamento antitumoral após a progressão da doença (critérios RECIST v1.1);
• Sobrevida esperada ≥ 12 semanas;
• pontuação ECOG PS 0 ou 1;
• Indivíduos do sexo feminino devem ser esterilizados cirurgicamente ou em estado pós-menopausa, ou concordar em usar pelo menos um método contraceptivo clinicamente aceito (como dispositivo intra-uterino, medicamento contraceptivo ou preservativo) durante o período de tratamento do estudo e por até 6 meses após o término do tratamento do estudo completadas, e o teste de gravidez de sangue deve ser negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo, e elas não devem estar amamentando. Para indivíduos do sexo masculino: todos os indivíduos devem ser esterilizados cirurgicamente ou concordar em usar um dos métodos anticoncepcionais medicamente aprovados durante o período de tratamento do estudo e por mais 6 meses após o final do período de tratamento do estudo.
• Capaz de entender os requisitos do estudo, disposto e capaz de cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos de acompanhamento.

Com função de órgão adequada

• Função da medula óssea:

Hemoglobina ≥ 9 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×109/L; Plaquetas ≥ 100 × 109/L;

• Função hepática (com base nos valores normais especificados pelo local do estudo):

Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN na ausência de metástases hepáticas, enquanto ALT, AST e ALP ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas;

• Função renal (com base nos valores normais especificados pelo local do estudo):

Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault, ou Crcl na urina de 24 horas ≥ 60 mL/min;

• Função cardíaca:

Classificação da New York Heart Association (NYHA) < Grau III; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%;

Critérios de Exclusão para Período de Transição no Estágio II:

• A toxicidade da terapia antitumoral anterior não havia recuperado para CTCAE [Versão 5.0] Grau 0-1, com as seguintes exceções: a. alopecia; b. pigmentação; c. toxicidade a longo prazo causada pela radioterapia, que são consideradas irreversíveis pelo investigador;
• As restantes partes referem-se aos critérios de exclusão da primeira fase do período de crossover.