Een studie van RC48-ADC intraveneus toegediend aan patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker met of zonder levermetastasen

Inclusiecriteria voor de eerste fase gerandomiseerde controleperiode:

• Ga vrijwillig akkoord met deelname aan het onderzoek en onderteken het formulier voor geïnformeerde toestemming.
• Proefpersonen van 18 - 70 jaar (inclusief) en proefpersonen die de leeftijd van 71 jaar nog niet hebben bereikt, worden geacht ≤ 70 jaar oud te zijn.
• Verwachte overleving ≥ 12 weken.
• ECOG PS-score 0 of 1.
• Vrouwelijke proefpersonen moeten chirurgisch gesteriliseerd zijn of in postmenopauzale status zijn, of ermee instemmen om ten minste één medisch geaccepteerde anticonceptiemethode (zoals intra-uterien apparaat, anticonceptiemiddel of condoom) te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van de studie en tot 6 maanden nadat de studiebehandeling is voltooid. voltooid, en de bloedzwangerschapstest moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving negatief zijn, en ze mogen geen borstvoeding geven. Voor mannelijke proefpersonen: alle proefpersonen moeten chirurgisch worden gesteriliseerd of ermee instemmen een van de medisch goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende nog eens 6 maanden na het einde van de studiebehandelingsperiode.
• In staat om studievereisten te begrijpen, bereid en in staat om te voldoen aan het studieprotocol en de follow-upprocedures.

Met voldoende orgaanfunctie

• Beenmergfunctie:

Hemoglobine ≥ 9 g/dl; Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5×109/l; Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L;

• Leverfunctie (gebaseerd op de normale waarden gespecificeerd door onderzoekslocatie):

Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN); Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN bij afwezigheid van levermetastasen, terwijl ALAT, AST en ALP ≤ 5 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen;

• Nierfunctie (gebaseerd op de normale waarden gespecificeerd door onderzoekslocatie):

Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule, of 24-uurs urine Crcl ≥ 60 ml/min;

• Hartfunctie:

New York Heart Association (NYHA) classificatie <Graad III; Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%; Tumorgerelateerde criteria

• Histologisch en/of cytologisch bevestigde invasieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die ongeneeslijk en inoperabel is;
• Positieve HER2-expressie (positief gedefinieerd als: IHC 3+ of FISH+); eerdere testresultaten van HER2-expressie geleverd door de proefpersonen (moeten worden bevestigd door de onderzoeker) en die verkregen van de onderzoekslocatie of het centrale laboratorium waren beide acceptabel; de proefpersoon kan monsters van primaire of gemetastaseerde tumorlocaties leveren voor de HER2-test (hetzij in paraffineblokken, in paraffine ingebedde coupes, of coupes die zijn bereid met vers uitgesneden weefsel);
• Bij eerdere taxaantherapie (monotherapie of in combinatie met andere geneesmiddelen, moet de behandelingsduur ≥ 2 cycli zijn);
• met eerdere adjuvante therapie behandeld zijn met trastuzumab of zijn biosimilar voor patiënten met lokaal gevorderde kanker of metastase tijdens recidief en metastase (monotherapie of in combinatie met andere geneesmiddelen, zoals gedurende ≥ 3 maanden in de adjuvante therapiefase en ≥ 6 weken in de post-terugval en metastatische fase);
• Met bewijs van tumorprogressie tijdens of na de meest recente behandeling zoals bevestigd door de onderzoeker of met gedocumenteerde geschiedenis;
• Niet meer dan 2 lijnen chemotherapie ontvangen na terugval/metastase. Het aantal chemotherapielijnen is beperkt tot chemotherapeutica en elk chemotherapieregime wordt geteld als een aantal chemotherapielijnen, uitgezonderd gerichte geneesmiddelen en/of endocriene geneesmiddelen; dezelfde onderhoudsbehandeling als het vorige chemotherapieregime wordt niet meegeteld.
• Met ten minste één meetbare laesie per RECIST v1.1.

Uitsluitingscriteria voor gerandomiseerde gecontroleerde periode in fase I:

• Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling;
• Grote operaties hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling en nog niet hersteld zijn;
• een inenting met een levend vaccin hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of die tijdens het onderzoek een vaccin zouden krijgen;
• Arteriële/veneuze trombo-embolische voorvallen hebben doorgemaakt, zoals cerebrovasculair accident (inclusief transient ischaemic attack), diepe veneuze trombose en longembolie binnen 1 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
• Lijdend aan ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder diabetes, hypertensie, longfibrose, acute longziekte, interstitiële longziekte, cirrose, enz.;
• Momenteel lijdend aan actieve infecties die systemische behandeling vereisen;
• Met voorgeschiedenis van actieve tuberculose;
• Bij een positieve hiv-testuitslag;
• Patiënten met actieve hepatitis B of C (HBsAg-positief en HBV DNA-positief; HCVAb-positief);
• Aanwezigheid van effusie in de derde ruimte (inclusief massieve hydrothorax of ascites) die niet kan worden gecontroleerd door drainage of andere methoden;
• Met bekende overgevoeligheid of overgevoeligheid van het vertraagde type voor bepaalde componenten van RC48-ADC, capecitabine, lapatinib of vergelijkbare geneesmiddelen;
• Met reeds bestaande gastro-intestinale stoornissen die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals ileus, colitis ulcerosa, chronische diarree, onvermogen om te slikken en andere aandoeningen die de toediening en absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden;
• Met bekende psychiatrische stoornissen of drugsmisbruikstoornissen die van invloed kunnen zijn op de naleving van protocolvereisten;
• Andere ziektes, stofwisselingsstoornissen, abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek of abnormale laboratoriumtestresultaten hebben, die naar het oordeel van de onderzoeker redelijkerwijs een ziekte of aandoening als contra-indicatie voor het onderzoeksgeneesmiddel kunnen vermoeden, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren in de toekomst, of waardoor de patiënt een hoog risico loopt;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of vrouwen/mannen die zwanger willen worden;
• Proefpersonen waarvan wordt geschat dat ze de klinische studie slecht naleven of waarvan de onderzoeker vaststelt dat er andere factoren zijn die niet geschikt zijn om aan de studie deel te nemen;
• Aanwezigheid van hersenmetastasen en/of carcinomateuze meningitis.
• Een andere maligniteit gehad binnen 5 jaar voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming (behalve niet-melanome huidkanker, cervixcarcinoom in situ of andere tumor die effectief is behandeld en als genezen wordt beschouwd);
• Eerder chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Hormonale therapie voor borstkanker hebben gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
• Patiënten die binnen 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling palliatieve radiotherapie kregen voor botmetastasen;
• Traditionele Chinese geneeskunde tegen tumoren hebben gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
• capecitabine hebben gekregen binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of niet hebben gereageerd op eerdere behandeling met capecitabine (inclusief progressie tijdens behandeling met capecitabine of behoud van klinische werkzaamheid gedurende een periode van minder dan 6 maanden na de behandeling), of met intolerantie voor capecitabine. Patiënten die capecitabine als adjuvante therapie hebben gekregen en deze therapie ≥ 6 maanden hebben gestaakt, komen in aanmerking;
• De toxiciteit van eerdere antitumortherapie was niet hersteld tot CTCAE [versie 4.03] Graad 0-1, met de volgende uitzonderingen: a). alopecia; B). pigmentatie; C). toxiciteit op lange termijn veroorzaakt door radiotherapie, die door de onderzoeker als onomkeerbaar wordt beschouwd;
• Met eerdere systemische therapie met of deelname aan klinische onderzoeken met HER2-tyrosinekinaseremmers (TKI's);
• Met eerdere behandeling met T-DM1 of had deelgenomen aan klinische onderzoeken met dezelfde klasse geneesmiddelen.
• Met bekende overgevoeligheid voor 5-fluorouracil of bekende dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie.

Opnamecriteria voor overgangsperiode fase 1:

• eerder had deelgenomen aan de studie van gerandomiseerde gecontroleerde periode en lapatinib plus capecitabine had gekregen, en geen antitumorbehandeling had gekregen na ziekteprogressie (RECIST v1.1-criteria);
• Het algemene situatiegedeelte verwijst naar de selectiecriteria van de gerandomiseerde controleperiode van de eerste fase.

Uitsluitingscriteria voor overstapperiode in fase I:

• Grote operaties hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling en nog niet hersteld zijn;
• Een inenting met een levend vaccin hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of die tijdens het onderzoek een vaccin zouden krijgen (behalve het COVID-19-vaccin);
• Arteriële/veneuze trombo-embolische voorvallen hebben doorgemaakt, zoals cerebrovasculair accident (inclusief transient ischaemic attack), diepe veneuze trombose en longembolie binnen 1 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling;
• Lijdend aan ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder diabetes, hypertensie, longfibrose, acute longziekte, interstitiële longziekte, cirrose, enz.;
• Momenteel lijdend aan actieve infecties die systemische behandeling vereisen;
• Bij een positieve hiv-testuitslag;
• Patiënten met actieve hepatitis B of C (HBsAg-positief en HBV DNA-positief; HCVAb-positief);
• Aanwezigheid van effusiea in de derde ruimte (inclusief massieve hydrothorax of ascites) die niet kan worden gecontroleerd door drainage of andere middelen;
• Met bekende overgevoeligheid of overgevoeligheid van het vertraagde type voor bepaalde componenten van RC48-ADC of vergelijkbare geneesmiddelen;
• Met bekende psychiatrische stoornissen of drugsmisbruikstoornissen die van invloed kunnen zijn op de naleving van protocolvereisten;
• Andere ziektes, stofwisselingsstoornissen, abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek of abnormale laboratoriumtestresultaten hebben, die naar het oordeel van de onderzoeker redelijkerwijs een ziekte of aandoening als contra-indicatie voor het onderzoeksgeneesmiddel kunnen vermoeden, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren in de toekomst, of waardoor de patiënt een hoog risico loopt;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of vrouwen/mannen die zwanger willen worden;
• Proefpersonen waarvan wordt geschat dat ze het protocol van deze cross-over-periode slecht naleven of de onderzoeker bepaalt dat er andere factoren zijn die niet geschikt zijn om aan het onderzoek deel te nemen;
• Aanwezigheid van hersenmetastasen en/of carcinomateuze meningitis. Eerder zijn behandeld voor hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen voor deelname aan dit onderzoek, op voorwaarde dat de ziekten stabiel waren, geen ziekteprogressie vertoonden zoals bevestigd door beeldvormingsonderzoeken binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct (IP), en dat alle neurologische symptomen zijn hersteld tot het basisniveau zonder enig bewijs van nieuw opkomende of verspreide hersenmetastasen; bovendien werd de behandeling met bestraling, chirurgie of steroïden ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet. Deze uitzondering omvatte geen meningitis door kanker, die moet worden uitgesloten ongeacht de stabiliteit van de klinische status;
• Patiënten die binnen 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling palliatieve radiotherapie kregen voor botmetastasen;
• Kreeg een behandeling met lapatinib en/of capecitabine binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• De toxiciteit van eerdere antitumortherapie was niet hersteld tot CTCAE [versie 4.03] Graad 0-1, met de volgende uitzonderingen: a). alopecia; B). pigmentatie; C). toxiciteit op lange termijn veroorzaakt door radiotherapie, die door de onderzoeker als onomkeerbaar wordt beschouwd;

Inclusiecriteria voor gerandomiseerde gecontroleerde periode in fase II:

• Het algemene situatiegedeelte verwijst naar de selectiecriteria van de gerandomiseerde controleperiode van de eerste fase.

Uitsluitingscriteria voor gerandomiseerde gecontroleerde periode in fase II:

• De toxiciteit van eerdere antitumortherapie was niet hersteld tot CTCAE [versie 5.0] Graad 0-1, met de volgende uitzonderingen: a). alopecia; B). pigmentatie; C). toxiciteit op lange termijn veroorzaakt door radiotherapie, die door de onderzoeker als onomkeerbaar wordt beschouwd;
• De overige delen verwijzen naar de uitsluitingscriteria van de gerandomiseerde controleperiode van de eerste fase.

Opnamecriteria voor overstapperiode in fase II:

• eerder had deelgenomen aan de studie van gerandomiseerde gecontroleerde periode en lapatinib plus capecitabine had gekregen, en geen antitumorbehandeling had gekregen na ziekteprogressie (RECIST v1.1-criteria);
• Verwachte overleving ≥ 12 weken;
• ECOG PS-score 0 of 1;
• Vrouwelijke proefpersonen moeten chirurgisch gesteriliseerd zijn of in postmenopauzale status zijn, of ermee instemmen om ten minste één medisch geaccepteerde anticonceptiemethode (zoals intra-uterien apparaat, anticonceptiemiddel of condoom) te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van de studie en tot 6 maanden nadat de studiebehandeling is voltooid. voltooid, en de bloedzwangerschapstest moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving negatief zijn, en ze mogen geen borstvoeding geven. Voor mannelijke proefpersonen: alle proefpersonen moeten chirurgisch worden gesteriliseerd of ermee instemmen een van de medisch goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende nog eens 6 maanden na het einde van de studiebehandelingsperiode.
• In staat om studievereisten te begrijpen, bereid en in staat om te voldoen aan het studieprotocol en de follow-upprocedures.

Met voldoende orgaanfunctie

• Beenmergfunctie:

Hemoglobine ≥ 9 g/dl; Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5×109/l; Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L;

• Leverfunctie (gebaseerd op de normale waarden gespecificeerd door onderzoekslocatie):

Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN); Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN bij afwezigheid van levermetastasen, terwijl ALAT, AST en ALP ≤ 5 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen;

• Nierfunctie (gebaseerd op de normale waarden gespecificeerd door onderzoekslocatie):

Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule, of 24-uurs urine Crcl ≥ 60 ml/min;

• Hartfunctie:

New York Heart Association (NYHA) classificatie <Graad III; Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%;

Uitsluitingscriteria voor overstapperiode in fase II:

• De toxiciteit van eerdere antitumortherapie was niet hersteld tot CTCAE [versie 5.0] Graad 0-1, met de volgende uitzonderingen: alopecia; B. pigmentatie; C. toxiciteit op lange termijn veroorzaakt door radiotherapie, die door de onderzoeker als onomkeerbaar wordt beschouwd;
• De overige delen verwijzen naar de uitsluitingscriteria van de eerste fase van de crossoverperiode.