En aktiv och placebokontrollerad studie av Brazikumab hos deltagare med måttligt till allvarligt aktiv Crohns sjukdom (INTREPID)

Inklusions- och uteslutningskriterierna är desamma för både steg 1 och steg 2; dock kommer deltagare som är inskrivna i steg 1 inte att tillåtas att registrera sig i steg 2.

Inklusionskriterier:

1. Vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket måste deltagaren vara 18 till 80 år, inklusive.
2. En diagnos av ileal, ileocolon eller colon-CD med ett debut av symtom i minst 3 månader före screening som fastställts av utredaren baserat på klinisk historia, uteslutning av andra etiologier inklusive infektiösa orsaker och karakteristiska endoskopiska och/eller histologiska fynd .
3. Måttligt till allvarligt aktiv CD definierad av en CDAI-poäng på 220 till 450 AND; CDAI LSF-poäng ≥ 5 ELLER CDAI AP-poäng ≥ 2; OCH SES-CD på minst 6
4. Deltagaren hade ett otillräckligt svar eller intolerans mot intervention med konventionell behandling [orala aminosalicylater, oral CS, azatioprin, metotrexat eller 6-merkaptopurin], eller tidigare biologisk behandling, eller visade CS-beroende för behandling av CD. För deltagare som tidigare har använt biologisk behandling kan en deltagare ha misslyckats med upp till 3 biologiska läkemedel som inkluderar upp till 2 olika verkningsmekanismer.
5. Deltagare som tar 5-aminosalicylater, oral prednison (eller motsvarande), budesonid, immunmodulatorer, orala antibiotika, immunmodulatorer, probiotika måste ha en stabil dos.
6. Deltagaren måste få QFT-TB-testet utfört och uppfylla följande TB-kriterier.

Ett TB-arbetsblad måste också fyllas i:

1. Deltagaren har ingen känd historia av aktiv TB.
2. Deltagaren har ingen känd historia av latent tuberkulos utan att ha genomfört ett lämpligt ingrepp.
3. Uppfyller 1 av följande acceptabla TB-testresultat:

i. Negativ QFT-TB erhållen från centrallaboratoriet under screening, ELLER ii. För ett positivt QFT-TB-test som erhållits under screening från centrallaboratoriet måste aktiv TB uteslutas eller behandlas och negativ QFT-TB bekräftas av centrallaboratoriet ELLER iii. Obestämt QFT-TB-test erhållet under screeningsperioden från centrallaboratoriet med pågående QFT-TB-test enligt beskrivningen i bilaga G. Deltagare med ett obestämt QFT-TB-test kan fortsätta med screening om de har alla följande:

1. inga symtom/riskfaktorer per TB-arbetsblad som tillhandahålls av sponsorn
2. ingen känd nyligen exponering för ett fall av aktiv TB
3. inga tecken på aktiv TB på lungröntgen inom 8 veckor före screening eller under screening
4. bekräftat QFT-TB negativ av centralt laboratorium

7 Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest före administrering av studieintervention och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (bekräftad av utredaren) från randomisering under hela studiens varaktighet och i minst 18 veckor efter sista dosen av studieintervention.

8 Kvinnor som inte är i fertil ålder definieras som kvinnor som antingen är permanent steriliserade eller som är postmenopausala. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader före det planerade datumet för randomisering utan annan medicinsk orsak.

9 Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste följa preventivmetoderna under behandlingen och fram till slutet av relevant systemisk exponering hos den manliga deltagaren, plus ytterligare 18 veckor.

10 Kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i ICF och i protokollet.

11 Vilja och förmåga att närvara vid alla studiebesök, följa studieprocedurerna, läsa och skriva för att fylla i frågeformulär samt kunna genomföra studieperioden.

12 Tillhandahållande av undertecknad och daterad skriftlig Valfri genetisk forskningsinformation informerat samtycke före insamling av prover för valfri genetisk forskning som stöder Genomic Initiative.

Kompletta inklusionskriterier finns i studieprotokollet

Exklusions kriterier:

1. Deltagaren kan eller vill inte få endoskopiska ingrepp utförda under studien.
2. Historik eller aktuell diagnos av ulcerös kolit, obestämd kolit, mikroskopisk kolit, ischemisk kolit, slemhinnedysplasi i tjocktarmen, primär skleroserande kolangit eller obehandlad gallsyramalabsorption.
3. Historik av giftigt megakolon inom 3 månader före randomisering.
4. Eventuell intraabdominal operation, tarmresektion, avledning, placering av stomi eller stomi inom 3 månader före screening. Deltagare med dränerande stomi, stomi eller omfattande tjocktarmsresektion exkluderas oavsett tidpunkten från operationen.
5. Deltagaren har en enterokutan eller enterovesikulär fistel. Deltagare med andra aktiva fistlar, inklusive perianala fistlar, kan övervägas för inskrivning om det inte finns någon förväntan på operation och det inte finns några tecken på aktiv infektion (t.ex. abscess).
6. Tarmperforering under de 6 månaderna före screening eller tecken på obstruktion inom 3 månader efter screening.
7. Komplikationer av CD inklusive korttarmssyndrom, förträngningar/stenoser med obstruktion eller pre-stenotisk dilatation, eller tillstånd där operation kan förväntas inom 6 månader, eller andra tillstånd som kan förvirra effektutvärderingar för studien.
8. Deltagaren har någon icke-passbar kolonstenos/förträngning identifierad under den kvalificerande ileokolonoskopin (lyckad endoskoppassage till blindtarmen med oförmåga att komma in i endoskopet i ileum omfattas inte av detta uteslutningskriterium och kräver inte exkludering).
9. Pågående näringsberoende för total parenteral näring eller en elementär diet vid screening.
10. Deltagaren har något av följande relaterat till infektioner: • Bevis på en nyligen (inom 6 månader efter randomisering) systemisk svampinfektion, som kräver sjukhusvistelse och/eller antimykotisk behandling. • Varje infektion som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV anti-infektionsmedel (inklusive antiviral behandling) inom 4 veckor efter screening. • Cytomegalovirus- eller Epstein-Barr-virusinfektion som inte har försvunnit inom 8 veckor före screening • Kliniskt signifikant kronisk infektion (t.ex. osteomyelit) som inte har försvunnit inom 8 veckor efter screening • Icke allvarlig infektion som kräver orala anti-infektionsmedel inom 2 veckor före randomisering måste diskuteras vidare med studieläkaren/representerad. • Deltagaren har kliniska bevis på eller misstänks ha en abscess under screening. • Diagnos av bukhinneinflammation eller behandling för bukhinneinflammation inom 8 veckor före screening • Deltagaren har något underliggande tillstånd som predisponerar deltagaren för infektioner • Kliniskt signifikant aktiv infektion eller tecken/symtom på infektion som har potential att förvärras med immunsuppressiv terapi • Tecken eller symtom av pågående infektion på grund av tarmpatogener
11. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller historia av organ- eller cellbaserad transplantation (t.ex. öcellstransplantation eller autolog stamcellstransplantation) med undantag för hornhinnetransplantation.
12. Kronisk hepatit B eller C infektion.
13. Känd historia av primär immunbrist, splenektomi eller något underliggande tillstånd som predisponerar patienten för infektion, inklusive HIV-infektion.
14. Tidigare historia av eller aktuell diagnos av en demyeliniserande störning.
15. Deltagaren har fått följande behandling: • Adalimumab, certolizumab pegol, infliximab eller golimumab: inom 8 veckor före randomisering • Vedolizumab eller ustekinumab inom 12 veckor före randomisering • Annan förbjuden medicinering, biologisk eller småmolekylär behandling inom 5 halveringstider innan till randomisering • Fekal mikrobiotatransplantation: inom 8 veckor före screening ileokolonoskopi
16. Med undantag för ustekinumab, tidigare exponering för något biologiskt medel riktat mot IL-12 eller IL-23.
17. Deltagare som fick ciklosporin, mykofenolatmofetil, sirolimus (rapamycin), talidomid, takrolimus (FK-506) eller tofacitinib inom 2 veckor före screeningbesök 1.
18. Känd historia av allergi mot studieinterventionsformuleringen eller något av dess hjälpämnen eller komponenter i leveransanordningen, eller mot någon annan biologisk terapi.
19. Deltagarna fick mer än 1 dos av IV eller intramuskulära steroider inom 2 veckor före screeningbesök 1.
20. Deltagaren fick topikala (rektala) aminosalicylsyra (t.ex. mesalamin) eller topikala (rektala) steroider inom 2 veckor före randomisering.
21. Deltagaren fick en Bacille Calmette-Guérin-vaccination inom 12 månader efter randomisering eller något annat levande vaccin mindre än 4 veckor före randomisering eller planerar att få något sådant vaccin under studiens gång.
22. Deltagaren har känd eller misstänkt historia av kronisk användning av NSAID (definierad som minst 3 gånger per vecka i mer än 3 månader, ej tillämpligt för daglig användning av aspirin upp till 325 mg per dag) och/eller missbruk av opiater, droger eller alkohol.
23. Historik av cancer med följande undantag: (a) En historia av basalcellscancer och/eller skivepitelcancer i huden, med uppenbar framgångsrik botande behandling mer än 12 månader före screening (b) Carcinom in situ i livmoderhalsen, med uppenbar framgångsrik kurativ terapi, mer än 12 månader före screening.
24. Kliniskt signifikanta kardiovaskulära tillstånd inklusive nyligen genomförd hjärtinfarkt, instabil angina, stroke, övergående ischemisk attack, dekompenserad hjärtsvikt som kräver sjukhusvistelse eller klass III/IV hjärtsvikt inom 6 månader efter screening.
25. Förlängt QTcF-intervall (QTc >450 msek eller QTC >480 för deltagare med grenblock, fastställs på centralt EKG), eller tillstånd som leder till ytterligare risk för QT-förlängning (t.ex. medfödd lång-QT-syndrom).
26. Kliniskt signifikant njursjukdom
27. Onormala laboratorieresultat vid screening
28. Andra samtidiga medicinska tillstånd: Deltagaren har kända, redan existerande, kliniskt signifikanta endokrina, autoimmuna, metabola, neurologiska, njur-, gastrointestinala, lever-, hematologiska, respiratoriska eller andra systemavvikelser som inte är associerade med CD och är okontrollerade med standardbehandling.
29. Deltagaren är för närvarande inskriven i en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie, eller befinner sig inom 35 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, sedan han avslutade en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie, eller erhöll andra prövningsmedel.
30. Transfusion av blod, plasma eller blodplättar inom 30 dagar före screening.
31. Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar en graviditet under studien ELLER kvinnor som är i fertil ålder och inte går med på att använda en mycket effektiv preventivmetod konsekvent och korrekt.
32. Anställda på den kliniska studieplatsen eller andra individer som är involverade i genomförandet av studien, eller närmaste familjemedlemmar till sådana individer.
33. Tidigare randomisering i föreliggande studie. . Kompletta uteslutningskriterier finns i studieprotokollet