Een actief en placebogecontroleerd onderzoek naar brazikumab bij deelnemers met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (INTREPID)

Inclusie- en uitsluitingscriteria zijn hetzelfde voor zowel fase 1 als fase 2; deelnemers die zijn ingeschreven voor Fase 1 mogen zich echter niet inschrijven voor Fase 2.

Inclusiecriteria:

1. Op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming moet de deelnemer 18 tot en met 80 jaar oud zijn.
2. Een diagnose van CD van ileum, ileocolonic of colon met aanvang van de symptomen gedurende minimaal 3 maanden voorafgaand aan de screening, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van de klinische geschiedenis, uitsluiting van andere etiologieën, waaronder infectieuze oorzaken, en kenmerkende endoscopische en/of histologische bevindingen .
3. Matig tot ernstig actieve CD gedefinieerd door een CDAI-score van 220 tot 450 EN; CDAI LSF-score ≥ 5 OF CDAI AP-score ≥ 2; EN SES-CD van minimaal 6
4. De deelnemer had een ontoereikende respons op of intolerantie voor interventie met conventionele behandeling [orale aminosalicylaten, orale CS, azathioprine, methotrexaat of 6-mercaptopurine], of eerdere biologische behandeling, of vertoonde CS-afhankelijkheid voor de behandeling van CD. Voor deelnemers die eerder een biologische behandeling hebben gebruikt, kan een deelnemer tot 3 biologische behandelingen met maximaal 2 verschillende werkingsmechanismen hebben gefaald.
5. Deelnemers die 5-aminosalicylaten, orale prednison (of equivalent), budesonide, immunomodulatoren, orale antibiotica, immunomodulators, probiotica gebruiken, moeten een stabiele dosis hebben.
6. Deelnemer moet de QFT-TB-test laten uitvoeren en voldoen aan de volgende tbc-criteria.

Er moet ook een TB-werkblad worden ingevuld:

1. Deelnemer heeft geen voorgeschiedenis van actieve tuberculose.
2. Deelnemer heeft geen bekende geschiedenis van latente tbc zonder voltooiing van een passende interventie.
3. Voldoet aan 1 van de volgende aanvaardbare tbc-testresultaten:

i. Negatieve QFT-TB verkregen uit centraal laboratorium tijdens Screening, OF ii. Voor een positieve QFT-tbc-test verkregen tijdens de screening van het centraal laboratorium, moet actieve tbc worden uitgesloten of behandeld en moet een negatieve Qft-tbc worden bevestigd door het centraal laboratorium OF iii. Onbepaalde QFT-tbc-test verkregen tijdens de screeningperiode van het centrale laboratorium met doorlopende QFT-tbc-testen zoals uiteengezet in bijlage G. Deelnemers met een onbepaalde QFT-tbc-test kunnen doorgaan met de screening als ze aan alle volgende voorwaarden voldoen:

1. geen symptomen/risicofactoren per tbc-werkblad verstrekt door de sponsor
2. geen bekende recente blootstelling aan een geval van actieve tuberculose
3. geen bewijs van actieve tuberculose op thoraxfoto binnen 8 weken voorafgaand aan de screening of tijdens de screening
4. bevestigd QFT-TB negatief door centraal laboratorium

7 Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest ondergaan voorafgaand aan toediening van de onderzoeksinterventie en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bevestigd door de onderzoeker) vanaf randomisatie gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 18 weken daarna laatste dosis studie-interventie.

8 Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als vrouwen die ofwel permanent gesteriliseerd zijn ofwel postmenopauzaal zijn. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden voorafgaand aan de geplande datum van randomisatie amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak.

9 Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten zich houden aan de anticonceptiemethoden tijdens de behandeling en tot het einde van relevante systemische blootstelling bij de mannelijke deelnemer, plus nog eens 18 weken.

10 In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICF en in het protocol.

11 Bereidheid en vaardigheid om alle studiebezoeken bij te wonen, de studieprocedures na te leven, te kunnen lezen en schrijven om vragenlijsten in te vullen en de studieperiode te kunnen volbrengen.

12 Verstrekking van ondertekende en gedateerde schriftelijke optionele informatie over genetisch onderzoek geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het verzamelen van monsters voor optioneel genetisch onderzoek dat Genomic Initiative ondersteunt.

De volledige inclusiecriteria staan ​​in het onderzoeksprotocol

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemer kan of wil geen endoscopische ingrepen laten uitvoeren tijdens het onderzoek.
2. Voorgeschiedenis of huidige diagnose van colitis ulcerosa, onbepaalde colitis, microscopische colitis, ischemische colitis, mucosale dysplasie van het colon, primaire scleroserende cholangitis of onbehandelde malabsorptie van galzuur.
3. Geschiedenis van toxisch megacolon binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie.
4. Elke intra-abdominale operatie, darmresectie, omleiding, plaatsing van een stoma of stoma binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening. Deelnemers met een drainerende stoma, stoma of uitgebreide colonresectie worden uitgesloten, ongeacht het tijdstip van de operatie.
5. Deelnemer heeft een enterocutane of enterovesiculaire fistel. Deelnemers met andere actieve fistels, inclusief perianale fistels, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving als er geen verwachting is voor een operatie en er geen bewijs is van een actieve infectie (bijv. abces).
6. Darmperforatie gedurende de 6 maanden voorafgaand aan de screening of tekenen van obstructie binnen 3 maanden na de screening.
7. Complicaties van coeliakie, waaronder kortedarmsyndroom, vernauwingen/stenoses met obstructie of prestenotische dilatatie, of aandoeningen waarbij een operatie binnen 6 maanden kan worden verwacht, of andere aandoeningen die de werkzaamheidsevaluaties voor het onderzoek kunnen verstoren.
8. Deelnemer heeft een niet-overdraagbare colonstenose/vernauwing die is vastgesteld tijdens de kwalificerende ileocolonoscopie (succesvolle passage van de endoscoop naar de blindedarm met onvermogen om de endoscoop in het ileum te brengen, valt niet onder dit uitsluitingscriterium en vereist geen uitsluiting).
9. Aanhoudende voedingsafhankelijkheid voor totale parenterale voeding of een elementaire voeding bij screening.
10. Deelnemer heeft een van de volgende symptomen die verband houden met infecties: • Bewijs van een recente (binnen 6 maanden na randomisatie) systemische schimmelinfectie, waarvoor ziekenhuisopname en/of antischimmelbehandeling nodig was. • Elke infectie die ziekenhuisopname of behandeling met intraveneuze anti-infectiemiddelen (inclusief antivirale behandeling) binnen 4 weken na screening vereist. • Cytomegalovirus- of Epstein-Barr-virusinfectie die niet is verdwenen binnen 8 weken voorafgaand aan de screening • Klinisch significante chronische infectie (bijv. osteomyelitis) die niet is verdwenen binnen 8 weken na screening • Niet-ernstige infectie die orale anti-infectiemiddelen vereist binnen 2 weken voorafgaand randomisatie moet verder worden besproken met de onderzoeksarts/aangewezen persoon. • Deelnemer heeft klinisch bewijs van of vermoedt een abces tijdens de screening. • Diagnose van peritonitis of behandeling voor peritonitis binnen 8 weken voorafgaand aan de screening • Deelnemer heeft een onderliggende aandoening die deelnemer vatbaar maakt voor infecties • Klinisch significante actieve infectie of tekenen/symptomen van infectie die kunnen verergeren met immunosuppressieve therapie • Tekenen of symptomen van aanhoudende infectie als gevolg van darmpathogenen
11. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of voorgeschiedenis van orgaan- of celtransplantatie (bijv. eilandceltransplantatie of autologe stamceltransplantatie) met uitzondering van hoornvliestransplantatie.
12. Chronische hepatitis B- of C-infectie.
13. Bekende geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, splenectomie of een onderliggende aandoening die de patiënt vatbaar maakt voor infectie, inclusief HIV-infectie.
14. Voorgeschiedenis van of huidige diagnose van een demyeliniserende aandoening.
15. Deelnemer heeft de volgende behandeling gekregen: • Adalimumab, certolizumab pegol, infliximab of golimumab: binnen 8 weken voorafgaand aan randomisatie • Vedolizumab of ustekinumab binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie • Andere verboden medicatie, biologische behandeling of behandeling met kleine moleculen binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand naar randomisatie • Fecale microbiota transplantatie: binnen 8 weken voorafgaand aan Screening ileocolonoscopie
16. Behalve voor ustekinumab, eerdere blootstelling aan een biologisch agens gericht op IL-12 of IL-23.
17. Deelnemers die ciclosporine, mycofenolaatmofetil, sirolimus (rapamycine), thalidomide, tacrolimus (FK-506) of tofacitinib kregen binnen 2 weken voorafgaand aan screeningbezoek 1.
18. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor de onderzoeksinterventieformulering of een van de hulpstoffen of componenten van het toedieningssysteem, of voor enige andere biologische therapie.
19. Deelnemers ontvingen meer dan 1 dosis IV of intramusculaire steroïden binnen 2 weken voorafgaand aan screeningsbezoek 1.
20. Deelnemer ontving topisch (rectaal) aminosalicylzuur (bijv. mesalamine) of topisch (rectaal) steroïden binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
21. De deelnemer kreeg een Bacille Calmette-Guérin-vaccinatie binnen 12 maanden na randomisatie of een ander levend vaccin minder dan 4 weken voorafgaand aan randomisatie of is van plan een dergelijk vaccin te krijgen in de loop van het onderzoek.
22. Deelnemer heeft een bekende of vermoede geschiedenis van chronisch gebruik van NSAID's (gedefinieerd als minstens 3 keer per week gedurende meer dan 3 maanden; niet van toepassing op dagelijks gebruik van aspirine tot 325 mg per dag) en/of misbruik van opiaten, drugs of alcohol.
23. Voorgeschiedenis van kanker met de volgende uitzonderingen: (a) Een voorgeschiedenis van basaalcelcarcinoom en/of plaveiselcelcarcinoom van de huid, met schijnbaar succesvolle curatieve therapie meer dan 12 maanden voorafgaand aan de screening (b) Carcinoom in situ van de cervix, met schijnbaar succesvolle curatieve therapie, meer dan 12 maanden voorafgaand aan de screening.
24. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder recent myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, gedecompenseerd hartfalen waarvoor ziekenhuisopname vereist is, of klasse III/IV hartfalen binnen 6 maanden na screening.
25. Verlengd QTcF-interval (QTc >450 msec of QTC >480 voor deelnemers met bundeltakblok; bepaald op centraal ECG), of omstandigheden die leiden tot een extra risico op QT-verlenging (bijv. congenitaal lang-QT-syndroom).
26. Klinisch significante nierziekte
27. Afwijkende laboratoriumuitslagen bij Screening
28. Andere gelijktijdige medische aandoeningen: De deelnemer heeft bekende, reeds bestaande, klinisch significante endocriene, auto-immuun-, metabolische, neurologische, nier-, gastro-intestinale, hepatische, hematologische, respiratoire of andere systeemafwijkingen die niet geassocieerd zijn met CD en niet onder controle zijn met standaardbehandeling.
29. Deelnemer is momenteel ingeschreven in een ander onderzoeksapparaat of geneesmiddelonderzoek, of is binnen 35 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, sinds het beëindigen van een ander onderzoekshulpmiddel of geneesmiddelonderzoek, of het ontvangen van andere onderzoeksagent(en)
30. Transfusie van bloed, plasma of bloedplaatjes binnen de 30 dagen voorafgaand aan de screening.
31. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of zwanger willen worden tijdens het onderzoek OF vrouwen die zwanger kunnen worden en niet akkoord gaan met het consistent en correct gebruiken van een uiterst effectieve anticonceptiemethode.
32. Medewerkers van de klinische onderzoekslocatie of andere personen die betrokken zijn bij de uitvoering van de studie, of directe familieleden van dergelijke personen.
33. Eerdere randomisatie in de huidige studie. . De volledige uitsluitingscriteria staan ​​in het onderzoeksprotocol