PrecISE (precisionsinterventioner för svår och/eller exacerbationsbenägen astma) nätverksstudie

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat informerat samtyckesformulär
2. Börjad vilja att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under hela studiens varaktighet
3. Man eller kvinna, ålder ≥ 12 år
4. Ingen förändring av astmamediciner under de senaste 2 månaderna och användning av medel- eller högdos inhalerade kortikosteroider (ICS) (definierad av Tabell 1A) + ytterligare en astmakontrollant/biologisk medicin (definierad i Tabell 1B och 1C). Deltagare som deltar i inkörningen på medeldos ICS kommer att bytas till högdos ICS. De måste uppfylla alla inträdeskriterier vid tidpunkten för randomiseringen, inklusive kriterierna för okontrollerad astma som bedöms utifrån symtom under de två veckorna före randomiseringen.

5. Baslinje dålig eller okontrollerad astma, definierad som att minst ett av följande:

   1. FEV1
   2. Dålig symtomkontroll - Astmakontroll frågeformulär (ACQ-6) Poäng ≥1,5

   3. ≥1 exacerbation definierad som en dokumenterad explosion av systemiska kortikosteroider (>3 dagar för vuxna och ungdomar eller >1 dag för ungdomar som behandlats med dexametason) under föregående år för dem som inte fått kronisk OCS eller en ökning av >50 % av baslinjedosen av kortikosteroider för ≥3 dagar hos dem som får kronisk OCS.

      • För patienter på ett biologiskt medel måste minst en astmaexacerbation ha inträffat minst 2 månader efter det att det biologiska medlet påbörjats. Definitionen av acceptabel dokumentation för astmaexacerbationer finns i avsnitt 6.5.3.

6. Bevis på astma påvisas antingen genom luftrörsvidgande reversibilitet eller metakolinrespons, antingen under inkörningen eller genom historiska bevis för något av kriterierna om testning utfördes enligt samma standarder som PrecISE Network vid ett PrecISE rekryteringscenter. Dessa kriterier definieras som:

   1. En ökning av FEV1 ≥12 % (och 200 ml) efter upp till 8 bloss av albuterol ELLER
   2. Positivt metakolin definieras som PC20 ≤16 mg/ml, eller PD20 ≤400 mcg/ml
7. Överenskommelse om att följa livsstilsöverväganden (se avsnitt 5.4) under hela studietiden
8. Äger en enhet som är kompatibel med eDiary-systemet som används för CompEx, det vill säga en iOS 11+-enhet som iPhone, iPad eller iPod, eller en smartphone eller surfplatta som körs på Android 5.0+

Exklusions kriterier:

1. Aktuellt deltagande i en interventionell studie (t.ex. droger, dieter etc.)
2. Inskrivning i en klinisk prövning där studiemedicinen administrerades inom de senaste 60 dagarna eller inom 5 halveringstider (beroende på vilket som är störst)
3. Läkardiagnos av andra kroniska lungsjukdomar associerade med astmaliknande symtom, inklusive, men inte begränsat till, cystisk fibros (CF), kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), kronisk bronkit, emfysem, svår skolios eller deformiteter i bröstväggen som påverkar lungfunktionen , eller medfödda störningar i lungorna eller luftvägarna
4. Att få en eller flera immunmodulerande behandlingar för andra sjukdomar än astma
5. Får metotrexat, mykofenolat (CellCept®) eller azatioprin (Imuran®)
6. Får aero allergen immunterapi och inte på minst 3 månaders underhållsallergen immunterapi
7. Genomgick en bronkial termoplastik under de senaste två åren
8. Född före 35 veckors graviditet
9. Okontrollerad hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck >160 mm/Hg, eller diastoliskt blodtryck >100 mm/Hg
10. Historik av malignitet utom icke-melanom hudcancer under de senaste fem åren

11. Rökningens historia

    1. Om

       • Kan fortfarande anmälas om

    2. Om 30-39 år gammal: Rökt i ≥10 förpackningsår

       • Kan fortfarande anmälas om ≥30, rökt

    3. Om ≥40 år gammal: Rökt ≥15 förpackningsår

       • Kan fortfarande anmälas om ≥40 år gammal, rökt
    1. 1 cigarr eller pipa per dag i 1 år
    2. Rökt vattenpipa eller vattenpipa =1 pass per dag i 1 år
    3. Vaped e-cigaretter =0,5 ml e-vätska per dag i 1 år, eller =1 patron/tank/kapsel per dag i 1 år
    4. 1 användning av marijuana per dag i 1 år

12. Aktiv användning av inhalationsmedel >1 gång per månad under det senaste året

    1. Aktiv rökning av konventionell tobak, inandning av marijuana eller andra droger, eller vaping av e-cigaretter eller vape pods >1 gång per månad under det senaste året
    2. Alla former av tobak kvalificerar sig, såsom: 1 cigarett, 1 vattenpipa eller vattenpipa, 1 cigarr, 1 pipa, etc.
    3. Alla elektroniska (e)-enheter som ingår: e-cigarett e-cigg, mod, vape-penna, JUUL vaping-enhet, e-cigarr, e-vattenpipa, e-pipa, vape-pods, etc.
    4. Alla former av inhalerad marijuana, inklusive rökning av marijuanablad eller inandning av THC (tetrahydrocannabinol) via e-cigarett eller enhet
13. Missbruk under det senaste året

14. Ovilja att utöva medicinskt godtagbar preventivmedel eller fullständig abstinens under studien, pågående graviditet eller amning. Medicinskt godtagbar preventivmedel/abstinens definieras som:

    1. Karriär, livsstil eller sexuell läggning utesluter samlag med en manlig partner
    2. För dem i ett monogamt förhållande som utesluter sexuell aktivitet med andra partners, har en av sexpartnerna steriliserats genom vasektomi (hos män) eller hysterektomi och/eller bilateral salpingo-ooforektomi (hos kvinnor)

    3. Användning av mycket effektiva preventivmetoder definierade som sådana, ensamma eller i kombination, som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt. Preventivmedel ska användas i minst 1 månad före screening, under hela studiedeltagandet och i ytterligare 16 veckor efter avslutad testbehandling.

       • Graviditetstest kommer att ges till varje kvinnlig deltagare före studieinskrivning och vid varje klinikbesök
       • Varje manlig deltagare kommer att gå med på att informera sin(a) sexpartner(s) om risken för skada på ett ofött barn. Om en sexpartner blir gravid medan han deltar i studien kommer han att meddela studiepersonalen inom 24 timmar efter att ha mottagit medicinsk bekräftelse. Hans partner kommer att uppmanas att omedelbart meddela sin läkare
       • Alla graviditeter (av en deltagare eller en partner) kommer att övervakas för biverkningar med avseende på graviditetsutfall fram till en månad efter födseln.
15. Krav på dagliga systemiska kortikosteroider över 10 mg prednison (eller motsvarande) per dag under de senaste 2 månaderna
16. Luftvägsinfektion inom 1 månad efter screening
17. Intubation för astma under de senaste 12 månaderna
18. Användning av warfarin, nuvarande eller senaste 30 dagarna
19. Alla kliniskt signifikanta onormala fynd i anamnesen, fysisk undersökning, vitala tecken, elektrokardiogram, hematologi eller klinisk kemi under inkörningsperioden, som enligt platsundersökarens åsikt kan utsätta deltagaren i riskzonen på grund av hans/hennes deltagande i studien, eller kan påverka resultaten av studien, eller deltagarens förmåga att slutföra hela studiens varaktighet
20. Ytterligare undantag för specifika insatser (och inte för andra) finns listade i bilagorna I-VI, avsnitt 5.2

Uteslutningskriterier för säkerhet:

Deltagare som uppfyller följande kriterier kommer att uteslutas från studien:

1. Hemoglobin
2. Absolut neutrofilantal (ANC)
3. Lymfocyter
4. Antal blodplättar
5. Alanintransaminas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) >2x övre normala gränser (ULN)
6. Bilirubin ≥2x ULN
7. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)
8. Positivt humant immunbristvirus, typ 1 & 2 (HIV 1&2) Ab/Ag immunanalys följt av ett bekräftande positivt test (Geenius™ HIV-1/HIV-2 antikroppsdifferentieringsimmunanalys)
9. Positiv Hepatit B-yta Ag (aktiv infektion) eller Hepatit B-kärnantikropp (markör för tidigare infektion som kan återaktiveras)
10. Positivt hepatit C RNA-test efter positiv hepatit C antikropp
11. EKG med signifikanta kliniska fynd

Ett positivt QuantiFERON-TB (tuberkulos) Gold-test kräver ytterligare screening. En deltagare kan inkluderas i PrecISE om minst ett av följande kriterier är uppfyllt:

1. En lungröntgenbild (CXR) gjord under de senaste sex månaderna av testet som inte visar några tecken på aktiv TB
2. En CT-skanning av bröstkorgen gjord under de senaste sex månaderna av testet som inte visar några tecken på aktiv TB
3. Dokumentation av adekvat behandling för latent tuberkulos I fall av ett obestämt QuantiFERON-TB-testresultat måste ett andra blodprov tas. En lungröntgen behövs inte om deltagaren har ett negativt QuantiFERON-TB Gold-test.

Komorbida tillstånd:

Samsjukligheter förekommer ofta vid svår astma. Specifika frågeformulär kommer att användas för att identifiera vanliga komorbiditeter enligt följande:

1. Sömnapné: STOP-BANG
2. GERD (GERD- frågeformulär)
3. VCD (Pittsburgh vocal cord dysfunction index)
4. Kronisk rinit Bihåleinflammation (Sinonasal frågeformulär-SNQ5)
5. Depression-Angst (Sjukhusångest och depression Skala: HADS) Dessa frågeformulär används bäst som screeningverktyg. Som sådana har de vanligtvis hög känslighet men relativt låg specificitet. Många av deras symtom överlappar de symtom som rapporterats av deltagare med astma som inte lider av dessa tillstånd. Därför kommer deltagare som uppfyller de fastställda gränserna för dessa frågeformulär att behöva utvärderas av utredaren för att överväga den kliniska betydelsen av det positiva frågeformuläret baserat på historia och fysiska och tillgängliga tester. Utredaren kommer att behöva bedöma förekomsten, svårighetsgraden och kontrollen av ett specifikt tillstånd och avgöra om det är tillräckligt kontrollerat för att behålla deltagaren i PrecISE-protokollet. Om det eller de komorbida tillstånden inte är tillräckligt kontrollerade, kan utredaren hänvisa deltagaren för ytterligare utvärdering/behandling, innan inskrivning i PrecISE. Omscreening är tillåten (efter minst fyra veckor) för att avgöra om deltagaren kan gå vidare i PrecISE när det eller de komorbida tillstånden är under adekvat kontroll. Det förväntas att några av deltagarna också kan ha andra tillstånd som hjärt-kärlsjukdom, diabetes och fetma. Dessa bör utvärderas kliniskt som en del av den fullständiga anamnesen och fysiska göras vid den första utvärderingen. Deras inkludering bör baseras på utredarens kliniska bedömning i linje med principerna för god klinisk praxis.