Síťová studie PrecISE (přesné intervence u těžkého astmatu a/nebo astmatu náchylného k exacerbaci)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytování podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu
2. Zahájená ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu studia
3. Muž nebo žena, věk ≥ 12 let
4. Žádná změna v medikaci astmatu za poslední 2 měsíce a užívání středních nebo vysokých dávek inhalačních kortikosteroidů (ICS) (definováno v tabulce 1A) + další kontrola astmatu/biologická látka (definovaná v tabulkách 1B a 1C). Účastníci, kteří byli zařazeni do záběhu se střední dávkou IKS, budou převedeni na vysokou dávku IKS. V době randomizace musí splňovat všechna vstupní kritéria, včetně kritérií pro nekontrolované astma podle příznaků během dvou týdnů před randomizací.

5. Výchozí špatné nebo nekontrolované astma, definované jako splňující alespoň jednu z následujících podmínek:

   1. FEV1
   2. Špatná kontrola symptomů – dotazník pro kontrolu astmatu ( ACQ-6) Skóre ≥1,5

   3. ≥1 exacerbace definovaná jako zdokumentované vzplanutí systémových kortikosteroidů (>3 dny u dospělých a dospívajících nebo >1 den u dospívajících léčených dexamethasonem) v předchozím roce u pacientů, kteří nedostávali chronickou OCS nebo zvýšení o >50 % výchozí dávky kortikosteroidů u pacientů ≥ 3 dny u těch, kteří dostávají chronickou OCS.

      • U pacientů užívajících biologickou látku musí alespoň 2 měsíce po zahájení léčby biologickou látkou nastat alespoň jedna exacerbace astmatu. Definici přijatelné dokumentace pro exacerbace astmatu lze nalézt v části 6.5.3.

6. Důkazy o astmatu prokázané buď reverzibilitou na bronchodilatanci nebo reakcí na metacholin buď během záběhu, nebo historickým důkazem kteréhokoli z kritérií, pokud bylo testování provedeno podle stejných standardů sítě PrecISE v náborovém centru PrecISE. Tato kritéria jsou definována jako:

   1. Zvýšení FEV1 ≥12 % (a 200 ml) až po 8 vdechnutí albuterolu NEBO
   2. Pozitivní metacholin definovaný jako PC20 ≤ 16 mg/ml nebo PD20 ≤ 400 mcg/ml
7. Souhlas s dodržováním zásad životního stylu (viz oddíl 5.4) po celou dobu trvání studie
8. Vlastní zařízení kompatibilní se systémem eDiary používaným pro CompEx, tedy zařízení se systémem iOS 11+, jako je iPhone, iPad nebo iPod, nebo chytrý telefon nebo tablet se systémem Android 5.0+

Kritéria vyloučení:

1. Současná účast v intervenční studii (např. léky, diety atd.)
2. Zařazení do klinické studie, kde byl studovaný lék podáván během posledních 60 dnů nebo během 5 poločasů (podle toho, co je větší)
3. Lékařská diagnostika jiných chronických plicních poruch spojených s příznaky podobnými astmatu, včetně, ale bez omezení, cystické fibrózy (CF), chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), chronické bronchitidy, emfyzému, těžké skoliózy nebo deformací hrudní stěny, které ovlivňují funkci plic nebo vrozené poruchy plic nebo dýchacích cest
4. Přijímání jedné nebo více imunomodulačních terapií pro jiná onemocnění než astma
5. Příjem methotrexátu, mykofenolátu (CellCept®) nebo azathioprinu (Imuran®)
6. Absolvování aeroalergenové imunoterapie a ne alespoň 3 měsíce udržovací alergenové imunoterapie
7. V posledních dvou letech podstoupil termoplastiku průdušek
8. Narozeno před 35 týdnem těhotenství
9. Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak >160 mm/Hg nebo diastolický krevní tlak >100 mm/Hg
10. Anamnéza malignity kromě nemelanomové rakoviny kůže během posledních pěti let

11. Historie kouření

    1. Li

       • Stále se lze přihlásit, pokud

    2. Pokud je ve věku 30–39 let: Kouříte ≥ 10 let balení

       • Stále lze zapsat, pokud je ≥30, kouřeno

    3. Pokud je ≥40 let: Kouřil/a ≥15 let v balení

       • Může být stále zapsán, pokud je ≥40 let, kouří
    1. 1 doutník nebo dýmka denně po dobu 1 roku
    2. Kouřená vodní dýmka nebo vodní dýmka = 1 sezení denně po dobu 1 roku
    3. Vapované e-cigarety = 0,5 ml e-liquidu denně po dobu 1 roku nebo = 1 kazeta/nádrž/pod za den po dobu 1 roku
    4. 1 užití marihuany denně po dobu 1 roku

12. Aktivní užívání jakékoli inhalační látky >1krát za měsíc v posledním roce

    1. Aktivní kouření konvenčního tabáku, vdechování marihuany nebo jiných drog nebo vaping e-cigaret nebo vape podů >1krát za měsíc v posledním roce
    2. Kvalifikuje se jakákoli forma tabáku, například: 1 cigareta, 1 vodní dýmka nebo vodní dýmka, 1 doutník, 1 dýmka atd.
    3. Jakékoli elektronické (e)-zařízení v ceně: e-cigareta e-cigareta, mod, vape pero, vaping zařízení JUUL, e-cigara, e-hookah, e-pipe, vape pody atd.
    4. Jakákoli forma inhalace marihuany, včetně kouření listů marihuany nebo inhalace THC (tetrahydrokanabinolu) prostřednictvím elektronické cigarety nebo zařízení
13. Zneužívání návykových látek v posledním roce

14. Neochota používat lékařsky přijatelnou antikoncepci nebo úplná abstinence během studie, současného těhotenství nebo kojení. Lékařsky přijatelná antikoncepce/abstinence je definována jako:

    1. Kariéra, životní styl nebo sexuální orientace vylučují styk s mužským partnerem
    2. Pro osoby v monogamním vztahu, který vylučuje sexuální aktivitu s jinými partnery, byl jeden ze sexuálních partnerů sterilizován vazektomií (u mužů) nebo hysterektomií a/nebo bilaterální salpingo-ooforektomií (u žen)

    3. Použití vysoce účinných metod antikoncepce definovaných jako ty, samostatně nebo v kombinaci, které vedou k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány konzistentně a správně. Antikoncepce by měla být používána alespoň 1 měsíc před screeningem, během účasti ve studii a dalších 16 týdnů po ukončení závěrečné testovací léčby.

       • Těhotenské testy budou provedeny každé účastnici před zařazením do studie a při každé návštěvě kliniky
       • Každý mužský účastník souhlasí s tím, že bude informovat svého sexuálního partnera (partnery) o možném poškození nenarozeného dítěte. Pokud sexuální partner otěhotní v době, kdy se účastní studie, uvědomí o tom personál studie do 24 hodin od obdržení lékařského potvrzení. Jeho partnerce bude doporučeno, aby neprodleně informovala svého lékaře
       • Jakékoli těhotenství (účastnice nebo partnerky) bude sledováno z hlediska nežádoucích účinků s ohledem na výsledek těhotenství do jednoho měsíce po porodu.
15. Požadavek na denní systémové kortikosteroidy nad 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně po dobu posledních 2 měsíců
16. Respirační infekce do 1 měsíce od screeningu
17. Intubace pro astma v posledních 12 měsících
18. Užívání warfarinu, současného nebo posledních 30 dnů
19. Jakékoli klinicky významné abnormální nálezy v anamnéze, fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, elektrokardiogramu, hematologii nebo klinické chemii během zaváděcího období, které podle názoru zkoušejícího mohou ohrozit účastníka z důvodu jeho účasti na studia, nebo může ovlivnit výsledky studie, případně schopnost účastníka absolvovat celou dobu studia
20. Další výjimky pro konkrétní zásahy (a nikoli pro jiné) jsou uvedeny v přílohách I-VI, oddíl 5.2

Kritéria bezpečnostního vyloučení:

Účastníci, kteří splňují následující kritéria, budou ze studie vyloučeni:

1. Hemoglobin
2. Absolutní počet neutrofilů (ANC)
3. Lymfocyty
4. Počet krevních destiček
5. Alanintransamináza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) > 2x horní hranice normálu (ULN)
6. Bilirubin ≥2x ULN
7. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR)
8. Pozitivní virus lidské imunodeficience, typy 1 a 2 (HIV 1 a 2) Ab/Ag imunotest následovaný potvrzujícím pozitivním testem (Geenius™ HIV-1/HIV-2 protilátkový diferenciační imunotest)
9. Pozitivní povrchový Ag hepatitidy B (aktivní infekce) nebo celková protilátka proti hepatitidě B (marker minulé infekce, který by se mohl reaktivovat)
10. Pozitivní test RNA na hepatitidu C po pozitivní hepatitidě C
11. EKG s významnými klinickými nálezy

Pozitivní test QuantiFERON-TB (tuberkulóza) Gold vyžaduje další screening. Účastník může být zařazen do PrecISE, pokud je splněno alespoň jedno z následujících kritérií:

1. Rentgenový snímek hrudníku (CXR) provedený během posledních šesti měsíců od testu, který nevykazuje žádné známky aktivní TBC
2. CT hrudníku provedené během posledních šesti měsíců od testu, které neukazuje žádné známky aktivní TBC
3. Dokumentace adekvátní léčby latentní TBC V případech neurčitého výsledku testu QuantiFERON-TB musí být odebrán druhý vzorek krve. Rentgen hrudníku není vyžadován, pokud má účastník negativní test QuantiFERON-TB Gold.

Komorbidní podmínky:

U těžkého astmatu se běžně vyskytují komorbidity. K identifikaci běžných komorbidit budou použity specifické dotazníky:

1. Spánková apnoe: STOP-BANG
2. GERD (GERD- dotazník)
3. VCD (Pittsburghský index dysfunkce hlasivek)
4. Chronická rinitida Sinusitida (Sinonazální dotazník-SNQ5)
5. Deprese-úzkost (Škála nemocniční úzkosti a deprese: HADS) Tyto dotazníky se nejlépe používají jako screeningové nástroje. Jako takové mají typicky vysokou citlivost, ale relativně nízkou specificitu. Mnohé z jejich příznaků se překrývají s příznaky hlášenými účastníky s astmatem, kteří těmito stavy netrpí. Účastníci, kteří splňují stanovené limity pro tyto dotazníky, proto budou muset být vyhodnoceni zkoušejícím, aby zvážil klinický význam pozitivního dotazníku na základě historie a fyzického a dostupného testování. Vyšetřovatel bude muset posoudit přítomnost, závažnost a kontrolu konkrétního stavu a určit, zda je dostatečně kontrolován, aby účastník udržel v protokolu PrecISE. Pokud komorbidní stavy nejsou adekvátně kontrolovány, může zkoušející před zařazením do PrecISE odkázat účastníka na další hodnocení/léčbu. Opětovný screening je povolen (po nejméně čtyřech týdnech), aby se zjistilo, zda je účastník schopen pokročit v PrecISE, jakmile bude komorbidní stav (stavy) pod adekvátní kontrolou. Očekává se, že někteří z účastníků mohou mít také další onemocnění, jako je kardiovaskulární onemocnění, cukrovka a obezita. Ty by měly být klinicky vyhodnoceny jako součást kompletní anamnézy a fyzikální vyšetření by mělo být provedeno při počátečním hodnocení. Jejich zahrnutí by mělo být založeno na klinickém úsudku zkoušejícího v souladu se zásadami správné klinické praxe.