Netværksundersøgelse (Precision Interventions for Severe and/eller Exacerbation-Prone Astma)

Inklusionskriterier:

1. Udlevering af underskrevet og dateret informeret samtykkeerklæring
2. Begyndt villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
3. Mand eller kvinde, alder ≥ 12 år
4. Ingen ændring i astmamedicin i de seneste 2 måneder og brug af middel- eller højdosis inhalerede kortikosteroider (ICS) (defineret i tabel 1A) + en ekstra astmakontroller/biologisk (defineret i tabel 1B og 1C). Deltagere, der indgår i indløbet på medium dosis ICS, vil blive skiftet til høj dosis ICS. De skal opfylde alle adgangskriterier på randomiseringstidspunktet, inklusive kriterierne for ukontrolleret astma vurderet ud fra symptomer i de to uger forud for randomiseringen.

5. Baseline dårlig eller ukontrolleret astma, defineret som opfyldelse af mindst et af følgende:

   1. FEV1
   2. Dårlig symptomkontrol - Astmakontrolspørgeskema (ACQ-6) Score ≥1,5

   3. ≥1 eksacerbation defineret som et dokumenteret udbrud af systemiske kortikosteroider (>3 dage for voksne og unge eller >1 dag for unge behandlet med dexamethason) i det foregående år for dem, der ikke fik kronisk OCS eller en stigning på >50 % af baseline-kortikosteroiddosis for ≥3 dage hos dem, der modtager kronisk OCS.

      • For patienter på et biologisk middel skal mindst én astmaforværring have fundet sted mindst 2 måneder efter påbegyndelse af det biologiske middel. Definitionen af ​​acceptabel dokumentation for astmaeksacerbationer kan findes i afsnit 6.5.3.

6. Bevis på astma påvist ved enten bronkodilatator-reversibilitet eller methacholin-respons enten under indkøring eller ved historisk bevis for begge kriterier, hvis testning blev udført under de samme standarder fra PrecISE-netværket på et PrecISE rekrutteringscenter. Disse kriterier er defineret som:

   1. En stigning i FEV1 ≥12 % (og 200 ml) efter op til 8 pust albuterol ELLER
   2. Positiv metacholin defineret som PC20 ≤16 mg/ml eller PD20 ≤400 mcg/ml
7. Aftale om at overholde livsstilsovervejelser (se afsnit 5.4) i hele studietiden
8. Ejer en enhed, der er kompatibel med eDiary-systemet, der bruges til CompEx, det vil sige en iOS 11+ enhed såsom iPhone, iPad eller iPod, eller en smartphone eller tablet, der kører på Android 5.0+

Ekskluderingskriterier:

1. Aktuel deltagelse i et interventionelt forsøg (f.eks. medicin, diæter osv.)
2. Tilmelding til et klinisk forsøg, hvor undersøgelsesmedicinen blev administreret inden for de seneste 60 dage eller inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst)
3. Lægens diagnose af andre kroniske lungelidelser forbundet med astma-lignende symptomer, herunder, men ikke begrænset til, cystisk fibrose (CF), kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), kronisk bronkitis, emfysem, svær skoliose eller deformiteter i brystvæggen, der påvirker lungefunktionen eller medfødte lidelser i lungerne eller luftvejene
4. Modtagelse af en eller flere immunmodulerende behandlinger mod andre sygdomme end astma
5. Modtager methotrexat, mycophenolat (CellCept®) eller azathioprin (Imuran®)
6. Modtager aero allergen immunterapi og ikke på mindst 3 måneders vedligeholdelse allergen immunterapi
7. Gennemgået en bronchial termoplastik inden for de sidste to år
8. Født før 35 ugers graviditet
9. Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk >160 mm/Hg eller diastolisk blodtryk >100 mm/Hg
10. Anamnese med malignitet undtagen ikke-melanom hudkræft inden for de sidste fem år

11. Rygnings historie

    1. Hvis

       • Kan stadig tilmeldes hvis

    2. Hvis 30-39 år: Røget i ≥10 pakkeår

       • Kan stadig tilmeldes hvis ≥30, røget

    3. Hvis ≥40 år: Røget ≥15 pakkeår

       • Kan stadig tilmeldes, hvis ≥40 år, røget
    1. 1 cigar eller pibe om dagen i 1 år
    2. Røget vandpibe eller vandpibe = 1 session om dagen i 1 år
    3. Fordampede e-cigaretter = 0,5 ml e-væske pr. dag i 1 år eller = 1 patron/tank/pod pr. dag i 1 år
    4. 1 brug af marihuana om dagen i 1 år

12. Aktiv brug af ethvert inhalationsmiddel >1 gang om måneden i det seneste år

    1. Aktiv rygning af konventionel tobak, indånding af marihuana eller andre stoffer, eller vaping af e-cigaretter eller vape pods >1 gang om måneden i det seneste år
    2. Enhver form for tobak er kvalificeret, såsom: 1 cigaret, 1 vandpibe eller vandpibe, 1 cigar, 1 pibe osv.
    3. Enhver elektronisk (e)-enhed inkluderet: e-cigaret e-cig, mod, vape pen, JUUL vaping enhed, e-cigar, e-vandpibe, e-pipe, vape pods osv.
    4. Enhver form for inhaleret marihuana, herunder rygning af marihuanablade eller indånding af THC (tetrahydrocannabinol) via e-cigaret eller enhed
13. Stofmisbrug inden for det seneste år

14. Uvilje til at praktisere medicinsk acceptabel prævention eller fuldstændig afholdenhed under undersøgelsen, nuværende graviditet eller amning. Medicinsk acceptabel prævention/abstinens er defineret som:

    1. Karriere, livsstil eller seksuel orientering udelukker samleje med en mandlig partner
    2. For dem i et monogamt forhold, der udelukker seksuel aktivitet med andre partnere, er en af ​​de seksuelle partnere blevet steriliseret ved vasektomi (hos mænd) eller hysterektomi og/eller bilateral salpingo-ooforektomi (hos kvinder)

    3. Brug af yderst effektive præventionsmetoder defineret som dem, alene eller i kombination, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt. Prævention bør anvendes i mindst 1 måned før screening, under hele undersøgelsesdeltagelsen og i yderligere 16 uger efter afslutningen af ​​den sidste testbehandling.

       • Graviditetstests vil blive givet til hver kvindelig deltager forud for studietilmelding og ved hvert klinikbesøg
       • Hver mandlig deltager vil acceptere at informere sin(e) seksuelle partner(e) om risikoen for skade på et ufødt barn. Hvis en seksuel partner bliver gravid, mens han deltager i undersøgelsen, vil han underrette undersøgelsens personale inden for 24 timer efter modtagelsen af ​​lægelig bekræftelse. Hans partner vil blive rådet til straks at underrette sin læge
       • Enhver graviditet (for en deltager eller en partner) vil blive overvåget for bivirkninger med hensyn til graviditetsudfald indtil en måned efter fødslen.
15. Behov for daglige systemiske kortikosteroider over 10 mg prednison (eller tilsvarende) om dagen i de seneste 2 måneder
16. Luftvejsinfektion inden for 1 måned efter screening
17. Intubation for astma inden for de sidste 12 måneder
18. Brug af warfarin, nuværende eller sidste 30 dage
19. Ethvert klinisk signifikant unormalt fund i historien, fysisk undersøgelse, vitale tegn, elektrokardiogram, hæmatologi eller klinisk kemi i løbet af indkøringsperioden, som efter stedets undersøgelsesleders mening kan bringe deltageren i fare på grund af hans/hendes deltagelse i undersøgelse, eller kan påvirke resultaterne af undersøgelsen, eller deltagerens evne til at gennemføre hele undersøgelsens varighed
20. Yderligere undtagelser for specifikke indgreb (og ikke for andre) er anført i bilag I-VI, afsnit 5.2

Sikkerhedsekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Hæmoglobin
2. Absolut neutrofiltal (ANC)
3. Lymfocytter
4. Blodpladetal
5. Alanintransaminase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) >2x øvre normalgrænse (ULN)
6. Bilirubin ≥2x ULN
7. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)
8. Positivt humant immundefektvirus, Type 1 & 2 (HIV 1&2) Ab/Ag immunoassay efterfulgt af en bekræftende positiv test (Geenius™ HIV-1/HIV-2 antistofdifferentieringsimmunoassay)
9. Positivt Hepatitis B overflade Ag (aktiv infektion) eller Hepatitis B kerne totalt antistof (markør for tidligere infektion, der kunne reaktiveres)
10. Positiv hepatitis C RNA-test efter positivt hepatitis C-antistof
11. EKG med signifikante kliniske fund

En positiv QuantiFERON-TB (tuberkulose) Gold-test kræver yderligere screening. En deltager kan inkluderes i PrecISE, hvis mindst et af følgende kriterier er opfyldt:

1. Et røntgenbillede af thorax (CXR) udført inden for de sidste seks måneder af testen, som ikke viser tegn på aktiv TB
2. En CT-scanning af brystet udført inden for de sidste seks måneder af testen, som ikke viser tegn på aktiv TB
3. Dokumentation for tilstrækkelig behandling af latent TB I tilfælde af et ubestemt QuantiFERON-TB-testresultat skal der tages en ny blodprøve. Et røntgenbillede af thorax er ikke påkrævet, hvis deltageren har en negativ QuantiFERON-TB Gold-test.

Comorbide tilstande:

Comorbiditet er almindeligvis til stede ved svær astma. Specifikke spørgeskemaer vil blive brugt til at identificere almindelige komorbiditeter som følger:

1. Søvnapnø: STOP-BANG
2. GERD (GERD- Spørgeskema)
3. VCD (Pittsburgh vocal cord dysfunction index)
4. Kronisk rhinitis Bihulebetændelse (Sinonasal spørgeskema-SNQ5)
5. Depression-Angst (Hospital angst og depression Skala: HADS) Disse spørgeskemaer bruges bedst som screeningsværktøjer. Som sådan har de typisk høj sensitivitet, men relativt lav specificitet. Mange af deres symptomer overlapper med symptomerne rapporteret af deltagere med astma, som ikke lider af disse tilstande. Derfor skal deltagere, der opfylder de fastsatte grænseværdier for disse spørgeskemaer, evalueres af investigator for at overveje den kliniske betydning af det positive spørgeskema baseret på historie og fysiske og tilgængelige tests. Efterforskeren skal vurdere tilstedeværelsen, sværhedsgraden og kontrollen af ​​en specifik tilstand og afgøre, om den er tilstrækkeligt kontrolleret til at holde deltageren i PrecISE-protokollen. Hvis de(n) komorbide tilstand(e) ikke er tilstrækkeligt kontrolleret, kan investigator henvise deltageren til yderligere evaluering/behandling, før tilmelding til PrecISE. Genscreening er tilladt (efter mindst fire uger) for at afgøre, om deltageren er i stand til at komme videre i PrecISE, når den eller de komorbide tilstande er under tilstrækkelig kontrol. Det forventes, at nogle af deltagerne også kan have andre lidelser som hjerte-kar-sygdomme, diabetes og overvægt. Disse bør evalueres klinisk som en del af den komplette historie og fysisk udført ved indledende evaluering. Deres inklusion bør være baseret på investigatorens kliniske vurdering i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis.