Сетевое исследование PrecISE (прецизионные вмешательства при тяжелой и/или склонной к обострению астме)

Критерии включения:

1. Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия
2. Начатая готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
3. Мужчина или женщина, возраст ≥ 12 лет
4. Отсутствие изменений в лекарствах от астмы за последние 2 месяца и использование ингаляционных кортикостероидов (ICS) в средних или высоких дозах (определено в таблице 1A) + дополнительный контролирующий астму/биологический препарат (определено в таблицах 1B и 1C). Участники, вошедшие в предварительную группу, получающие средние дозы ICS, будут переведены на высокие дозы ICS. Они должны соответствовать всем критериям включения на момент рандомизации, включая критерии неконтролируемой астмы, оцениваемые по симптомам в течение двух недель до рандомизации.

5. Исходно тяжелая или неконтролируемая астма, определяемая как соответствие хотя бы одному из следующих условий:

   1. ОФВ1
   2. Плохой контроль симптомов – опросник по контролю над астмой (ACQ-6), балл ≥1,5

   3. ≥1 обострение, определяемое как задокументированный всплеск системных кортикостероидов (> 3 дней для взрослых и подростков или > 1 дня для подростков, получавших дексаметазон) в предыдущем году для тех, кто не получал хронических ГКС, или увеличение > 50% исходной дозы кортикостероидов для ≥3 дней у тех, кто получает хронический ГКС.

      • У пациентов, принимающих биологический агент, по крайней мере одно обострение астмы должно произойти по крайней мере через 2 месяца после начала приема биологического агента. Определение приемлемой документации для обострений астмы можно найти в Разделе 6.5.3.

6. Доказательства астмы, продемонстрированные либо бронхолитической обратимостью, либо реакцией на метахолин либо во время вводного периода, либо историческими данными любого критерия, если тестирование проводилось в соответствии с теми же стандартами сети PrecISE в центре набора PrecISE. Эти критерии определяются как:

   1. Увеличение ОФВ1 ≥12% (и 200 мл) после 8 вдохов альбутерола ИЛИ
   2. Положительный метахолин определяется как PC20 ≤16 мг/мл или PD20 ≤400 мкг/мл.
7. Согласие соблюдать принципы образа жизни (см. Раздел 5.4) на протяжении всего периода обучения
8. Владеет устройством, совместимым с системой eDiary, используемой для CompEx, то есть устройством iOS 11+, таким как iPhone, iPad или iPod, либо смартфоном или планшетом под управлением Android 5.0+.

Критерий исключения:

1. Текущее участие в интервенционном исследовании (например, лекарства, диеты и др.)
2. Участие в клиническом исследовании, в котором исследуемый препарат вводили в течение последних 60 дней или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше)
3. Врачебная диагностика других хронических легочных заболеваний, связанных с астмоподобными симптомами, включая, помимо прочего, кистозный фиброз (МВ), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, эмфизему, тяжелый сколиоз или деформации грудной клетки, которые влияют на функцию легких или врожденные заболевания легких или дыхательных путей
4. Получение одного или нескольких иммуномодулирующих препаратов для лечения заболеваний, отличных от астмы.
5. Прием метотрексата, микофенолата (CellCept®) или азатиоприна (Imuran®)
6. Получающие аэроаллергенную иммунотерапию и не находящиеся на поддерживающей иммунотерапии аллергенами не менее 3 месяцев
7. Проведена бронхиальная термопластика в течение последних двух лет
8. Родился до 35 недель беременности
9. Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >160 мм/рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм/рт.ст.
10. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, в течение последних пяти лет.

11. История курения

    1. Если

       • Можно записаться, если

    2. Если 30-39 лет: Курение в течение ≥10 пачек лет

       • Все еще может быть зачислен, если ≥30, курит

    3. Если ≥40 лет: курил ≥15 пачек лет

       • Все еще могут быть зачислены, если ≥40 лет, курят
    1. 1 сигара или трубка в день в течение 1 года
    2. Курение кальяна или кальяна = 1 сеанс в день в течение 1 года
    3. Электронные сигареты с вейпингом = 0,5 мл жидкости для электронных сигарет в день в течение 1 года или = 1 картридж/бак/капсула в день в течение 1 года.
    4. 1 употребление марихуаны в день в течение 1 года

12. Активное использование любого ингалянта > 1 раза в месяц в течение последнего года

    1. Активное курение обычного табака, вдыхание марихуаны или других наркотиков, курение электронных сигарет или вейп-подов > 1 раза в месяц за последний год
    2. Учитывается любая форма табака, например: 1 сигарета, 1 сеанс кальяна или кальяна, 1 сигара, 1 трубка и т. д.
    3. Любое электронное (е)-устройство в комплекте: электронная сигарета, электронная сигарета, мод, вейп-ручка, устройство для вейпинга JUUL, электронная сигара, электронный кальян, электронная трубка, вейп-капсулы и т. д.
    4. Любая форма вдыхания марихуаны, включая курение листьев марихуаны или вдыхание ТГК (тетрагидроканнабинола) через электронную сигарету или устройство.
13. Злоупотребление психоактивными веществами в течение последнего года

14. Нежелание применять приемлемые с медицинской точки зрения противозачаточные средства или полное воздержание во время исследования, текущая беременность или кормление грудью. Приемлемый с медицинской точки зрения контроль над рождаемостью/воздержание определяется как:

    1. Карьера, образ жизни или сексуальная ориентация исключают половые сношения с партнером-мужчиной.
    2. Для тех, кто находится в моногамных отношениях, исключающих половую жизнь с другими партнерами, один из половых партнеров был стерилизован с помощью вазэктомии (у мужчин) или гистерэктомии и / или двусторонней сальпингоовариэктомии (у женщин).

    3. Использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью, определяемых как те, которые по отдельности или в комбинации приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном применении. Противозачаточные средства следует использовать в течение по крайней мере 1 месяца до скрининга, на протяжении всего участия в исследовании и еще в течение 16 недель после окончания заключительного тестового лечения.

       • Тесты на беременность будут проводиться каждой участнице женского пола до включения в исследование и при каждом посещении клиники.
       • Каждый участник мужского пола соглашается информировать своего сексуального партнера (партнеров) о возможности причинения вреда нерожденному ребенку. Если сексуальный партнер забеременеет во время участия в исследовании, он уведомит персонал исследования в течение 24 часов после получения медицинского подтверждения. Его партнерше будет рекомендовано незамедлительно уведомить своего врача.
       • Любая беременность (участника или партнера) будет отслеживаться на предмет нежелательных явлений в отношении исхода беременности до одного месяца после родов.
15. Потребность в ежедневных системных кортикостероидах выше 10 мг преднизолона (или эквивалента) в день в течение последних 2 месяцев
16. Респираторная инфекция в течение 1 месяца после скрининга
17. Интубация по поводу астмы в течение последних 12 месяцев
18. Использование варфарина в настоящее время или в течение последних 30 дней
19. Любые клинически значимые отклонения от нормы в анамнезе, физикальном обследовании, основных показателях жизнедеятельности, электрокардиограмме, гематологии или клинической химии во время вводного периода, которые, по мнению исследователя на месте, могут подвергнуть участника риску из-за его/ее участия в исследовании. исследование, или может повлиять на результаты исследования, или на способность участника пройти всю продолжительность исследования
20. Дополнительные исключения для конкретных вмешательств (но не для других) перечислены в Приложениях I-VI, Раздел 5.2.

Критерии исключения безопасности:

Участники, соответствующие следующим критериям, будут исключены из исследования:

1. гемоглобин
2. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC)
3. лимфоциты
4. Количество тромбоцитов
5. Аланинтрансаминаза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) > в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
6. Билирубин ≥2х ВГН
7. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)
8. Положительный иммунологический анализ на антитела к вирусу иммунодефицита человека типов 1 и 2 (ВИЧ 1 и 2) с последующим подтверждающим положительным тестом (иммуноанализ на дифференцировку антител Geenius™ к ВИЧ-1/ВИЧ-2)
9. Положительный поверхностный антиген гепатита В (активная инфекция) или суммарное антитело к ядру вируса гепатита В (маркер перенесенной инфекции, которая может реактивироваться)
10. Положительный тест на РНК гепатита С после положительного результата на антитела к гепатиту С
11. ЭКГ со значительными клиническими данными

Положительный тест QuantiFERON-TB (туберкулез) Gold требует дальнейшего скрининга. Участник может быть включен в PrecISE, если он соответствует хотя бы одному из следующих критериев:

1. Рентгенограмма грудной клетки (CXR), сделанная в течение последних шести месяцев после теста, которая не показывает признаков активного туберкулеза.
2. Компьютерная томография грудной клетки, проведенная в течение последних шести месяцев после теста, не показывает признаков активного туберкулеза.
3. Документация об адекватном лечении латентного ТБ. В случае неопределенного результата теста QuantiFERON-TB необходимо взять второй образец крови. Рентген грудной клетки не требуется, если у участника отрицательный результат теста QuantiFERON-TB Gold.

Коморбидные состояния:

Сопутствующие заболевания обычно присутствуют при тяжелой астме. Специальные анкеты будут использоваться для выявления общих сопутствующих заболеваний следующим образом:

1. Апноэ во сне: STOP-BANG
2. ГЭРБ (ГЭРБ-опросник)
3. VCD (Питтсбургский индекс дисфункции голосовых связок)
4. Хронический ринит Синусит (синоназальный опросник-SNQ5)
5. Депрессия-тревога (Шкала тревоги и депрессии в больнице: HADS) Эти анкеты лучше всего использовать в качестве инструментов скрининга. Как таковые, они обычно имеют высокую чувствительность, но относительно низкую специфичность. Многие из их симптомов совпадают с симптомами, о которых сообщают участники с астмой, не страдающие этими состояниями. Следовательно, участники, соответствующие установленным пороговым значениям для этих опросников, должны быть оценены исследователем, чтобы рассмотреть клиническую значимость положительного результата опросника на основе анамнеза, физического и доступного тестирования. Исследователь должен будет оценить наличие, тяжесть и контроль определенного состояния и определить, достаточно ли оно контролируется, чтобы удержать участника в протоколе PrecISE. Если сопутствующее заболевание (состояния) не контролируются должным образом, исследователь может направить участника на дальнейшее обследование/лечение до включения в PrecISE. Разрешен повторный скрининг (по крайней мере, через четыре недели), чтобы определить, способен ли участник двигаться вперед в PrecISE после того, как сопутствующее заболевание (состояния) находятся под адекватным контролем. Ожидается, что у некоторых участников могут быть и другие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, диабет и ожирение. Они должны быть оценены клинически как часть полного анамнеза, а физикальное исследование должно быть проведено при первоначальном обследовании. Их включение должно быть основано на клиническом суждении исследователя в соответствии с принципами надлежащей клинической практики.