PrecISE (Precision Interventions for Severe and/or Exacerbation-Prone Astma) Netwerkstudie

Inclusiecriteria:

1. Verstrekken van ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier
2. Begonnen bereidheid om alle studieprocedures na te leven en beschikbaarheid voor de duur van de studie
3. Man of vrouw, leeftijd ≥ 12 jaar
4. Geen verandering in astmamedicatie gedurende de afgelopen 2 maanden en gebruik van middelhoge of hoge dosis inhalatiecorticosteroïden (ICS) (gedefinieerd door tabel 1A) + een extra astmacontrolemiddel/biologisch middel (gedefinieerd in tabellen 1B en 1C). Deelnemers aan de inloop met medium dosis ICS worden overgeschakeld naar hoge dosis ICS. Ze moeten op het moment van randomisatie aan alle toelatingscriteria voldoen, inclusief de criteria voor ongecontroleerd astma zoals beoordeeld aan de hand van symptomen gedurende de twee weken voorafgaand aan de randomisatie.

5. Basislijn slecht of ongecontroleerd astma, gedefinieerd als het voldoen aan ten minste een van de volgende:

   1. FEV1
   2. Slechte symptoomcontrole - Astmacontrolevragenlijst ( ACQ-6) Score ≥1,5

   3. ≥1 exacerbatie gedefinieerd als een gedocumenteerde uitbarsting van systemische corticosteroïden (>3 dagen voor volwassenen en adolescenten of >1 dag voor adolescenten behandeld met dexamethason) in het voorgaande jaar voor degenen die geen chronische OCS krijgen of een verhoging van >50% van de basisdosis corticosteroïden voor ≥3 dagen bij degenen die chronische OCS kregen.

      • Voor patiënten die een biologisch middel gebruiken, moet ten minste één astma-exacerbatie zijn opgetreden ten minste 2 maanden na de start van het biologische middel. De definitie van aanvaardbare documentatie voor astma-exacerbaties is te vinden in paragraaf 6.5.3.

6. Bewijs van astma aangetoond door reversibiliteit van de bronchusverwijders of reactie op methacholine, hetzij tijdens de inloopperiode, hetzij door historisch bewijs van een van beide criteria, als de tests werden uitgevoerd volgens dezelfde normen van het PrecISE Network in een PrecISE-rekruteringscentrum. Deze criteria zijn gedefinieerd als:

   1. Een toename van FEV1 ≥12% (en 200 ml) na maximaal 8 pufjes albuterol OF
   2. Positieve methacholine gedefinieerd als PC20 ≤16 mg/ml, of PD20 ≤400 mcg/ml
7. Overeenstemming om zich te houden aan levensstijloverwegingen (zie paragraaf 5.4) gedurende de gehele duur van het onderzoek
8. Beschikt over een apparaat dat compatibel is met het eDiary-systeem dat wordt gebruikt voor CompEx, dat wil zeggen een iOS 11+-apparaat zoals een iPhone, iPad of iPod, of een smartphone of tablet met Android 5.0+

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige deelname aan een interventionele studie (bijv. medicijnen, diëten, enz.)
2. Inschrijving in een klinische studie waarbij de onderzoeksmedicatie werd toegediend in de afgelopen 60 dagen of binnen 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke groter is)
3. Diagnose door arts van andere chronische longaandoeningen geassocieerd met astma-achtige symptomen, waaronder, maar niet beperkt tot, cystische fibrose (CF), chronische obstructieve longziekte (COPD), chronische bronchitis, emfyseem, ernstige scoliose of misvormingen van de borstwand die de longfunctie aantasten of aangeboren aandoeningen van de longen of luchtwegen
4. Een of meer immuunmodulerende therapieën ontvangen voor andere ziekten dan astma
5. Methotrexaat, mycofenolaat (CellCept®) of azathioprine (Imuran®) ontvangen
6. Aero-allergeen-immunotherapie ontvangen en niet op ten minste 3 maanden onderhoudsallergeen-immunotherapie
7. Onderging een bronchiale thermoplastiek in de afgelopen twee jaar
8. Geboren vóór 35 weken zwangerschap
9. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk >160 mm/Hg of diastolische bloeddruk >100 mm/Hg
10. Geschiedenis van maligniteit behalve niet-melanoom huidkanker in de afgelopen vijf jaar

11. Geschiedenis van roken

    1. Indien

       • Eventueel nog in te schrijven

    2. Indien 30-39 jaar oud: ≥10 pakjaren gerookt

       • Kan nog worden ingeschreven als ≥30, gerookt

    3. Indien ≥40 jaar oud: Gerookt ≥15 pakjaren

       • Kan nog worden ingeschreven als ≥40 jaar oud, gerookt
    1. 1 jaar lang 1 sigaar of pijp per dag
    2. Gerookte waterpijp of shisha =1 sessie per dag gedurende 1 jaar
    3. Verdampte e-sigaretten = 0,5 ml e-vloeistof per dag gedurende 1 jaar, of = 1 cartridge/tank/pod per dag gedurende 1 jaar
    4. 1 jaar lang 1 marihuanagebruik per dag

12. Actief gebruik van een inhalatiemiddel > 1 keer per maand in het afgelopen jaar

    1. Actief roken van conventionele tabak, inhaleren van marihuana of andere drugs, of vapen van e-sigaretten of vape-pods > 1 keer per maand in het afgelopen jaar
    2. Elke vorm van tabak komt in aanmerking, zoals: 1 sigaret, 1 waterpijp of shisha-sessie, 1 sigaar, 1 pijp, etc.
    3. Elk elektronisch (e)-apparaat inbegrepen: e-sigaret, e-cig, mod, vape-pen, JUUL-vaping-apparaat, e-sigaar, e-hookah, e-pipe, vape-pods, enz.
    4. Elke vorm van geïnhaleerde marihuana, inclusief het roken van marihuanabladeren of het inademen van THC (tetrahydrocannabinol) via e-sigaret of apparaat
13. Middelenmisbruik in het afgelopen jaar

14. Onwil om medisch aanvaardbare anticonceptie toe te passen of volledige onthouding tijdens de studie, huidige zwangerschap of borstvoeding. Medisch aanvaardbare anticonceptie/onthouding wordt gedefinieerd als:

    1. Carrière, levensstijl of seksuele geaardheid verhindert omgang met een mannelijke partner
    2. Voor degenen in een monogame relatie die seksuele activiteit met andere partners uitsluit, is een van de seksuele partners gesteriliseerd door vasectomie (bij mannen) of hysterectomie en/of bilaterale salpingo-ovariëctomie (bij vrouwen)

    3. Gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als die, alleen of in combinatie, die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) wanneer ze consequent en correct worden gebruikt. Anticonceptie moet worden gebruikt gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening, tijdens de deelname aan de studie en gedurende nog eens 16 weken na het einde van de laatste testbehandeling.

       • Zwangerschapstests zullen worden gegeven aan elke vrouwelijke deelnemer voorafgaand aan de studie-inschrijving en bij elk bezoek aan de kliniek
       • Elke mannelijke deelnemer stemt ermee in zijn seksuele partner(s) te informeren over de mogelijke schade aan een ongeboren kind. Als een seksuele partner zwanger wordt terwijl hij deelneemt aan het onderzoek, zal hij het onderzoekspersoneel hiervan binnen 24 uur na ontvangst van de medische bevestiging op de hoogte stellen. Zijn partner zal worden geadviseerd om haar arts onmiddellijk op de hoogte te stellen
       • Elke zwangerschap (van een deelnemer of een partner) wordt tot een maand na de geboorte gecontroleerd op bijwerkingen met betrekking tot de zwangerschapsuitkomst.
15. Vereiste voor dagelijkse systemische corticosteroïden boven 10 mg prednison (of equivalent) per dag gedurende de afgelopen 2 maanden
16. Luchtweginfectie binnen 1 maand na screening
17. Intubatie voor astma in de laatste 12 maanden
18. Gebruik van warfarine, huidige of laatste 30 dagen
19. Alle klinisch significante abnormale bevindingen in de anamnese, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram, hematologie of klinische chemie tijdens de inloopperiode, die naar de mening van de locatieonderzoeker de deelnemer in gevaar kunnen brengen vanwege zijn/haar deelname aan de studie, of kan de resultaten van de studie beïnvloeden, of het vermogen van de deelnemer om de volledige duur van de studie te voltooien
20. Aanvullende uitsluitingen voor specifieke ingrepen (en niet voor andere) staan ​​vermeld in de bijlagen I-VI, paragraaf 5.2

Veiligheidsuitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Hemoglobine
2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
3. Lymfocyten
4. Aantal bloedplaatjes
5. Alaninetransaminase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) >2x bovengrens van normaal (ULN)
6. Bilirubine ≥2x ULN
7. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)
8. Positief humaan immunodeficiëntievirus, type 1 en 2 (hiv 1 en 2) Ab/Ag-immunoassay gevolgd door een bevestigende positieve test (Geenius™ HIV-1/HIV-2-antilichaamdifferentiatie-immunoassay)
9. Positieve Hepatitis B oppervlakte-Ag (actieve infectie) of Hepatitis B kern totaal antilichaam (marker van eerdere infectie die opnieuw zou kunnen activeren)
10. Positieve Hepatitis C RNA-test na positief Hepatitis C-antilichaam
11. ECG met significante klinische bevindingen

Een positieve QuantiFERON-TB (tuberculose) Gold-test vereist verdere screening. Een deelnemer kan worden opgenomen in PrecISE als aan ten minste een van de volgende criteria wordt voldaan:

1. Een thoraxfoto (CXR) gemaakt in de laatste zes maanden van de test die geen tekenen van actieve tuberculose vertoont
2. Een thorax-CT-scan uitgevoerd in de laatste zes maanden van de test die geen tekenen van actieve tuberculose vertoont
3. Documentatie van adequate behandeling van latente tbc Bij een onbepaald resultaat van de QuantiFERON-tbc-test moet een tweede bloedmonster worden afgenomen. Een thoraxfoto is niet nodig als de deelnemer een negatieve QuantiFERON-TB Gold-test heeft.

Comorbide aandoeningen:

Comorbiditeiten komen vaak voor bij ernstig astma. Er zullen specifieke vragenlijsten worden gebruikt om veelvoorkomende comorbiditeiten als volgt te identificeren:

1. Slaapapneu: STOP-BANG
2. GERD (GERD-vragenlijst)
3. VCD (Pittsburgh stembanddisfunctie-index)
4. Chronische Rhinitis Sinusitis (Sinonasale vragenlijst-SNQ5)
5. Depressie-angst (ziekenhuisangst- en depressieschaal: HADS) Deze vragenlijsten kunnen het beste worden gebruikt als screeningsinstrument. Als zodanig hebben ze doorgaans een hoge gevoeligheid maar een relatief lage specificiteit. Veel van hun symptomen overlappen met de symptomen die worden gemeld door deelnemers met astma die niet aan deze aandoeningen lijden. Daarom moeten deelnemers die voldoen aan de vastgestelde grenswaarden voor deze vragenlijsten door de onderzoeker worden geëvalueerd om de klinische betekenis van de positieve vragenlijst te beoordelen op basis van de geschiedenis en fysieke en beschikbare tests. De onderzoeker moet de aanwezigheid, ernst en beheersing van een specifieke aandoening beoordelen en bepalen of deze voldoende onder controle is om de deelnemer aan het PrecISE-protocol te houden. Als de comorbide aandoening(en) niet voldoende onder controle is/zijn, kan de onderzoeker de deelnemer doorverwijzen voor verdere evaluatie/behandeling, voorafgaand aan inschrijving in PrecISE. Herscreening is toegestaan ​​(na minimaal vier weken) om te bepalen of de deelnemer in staat is om verder te gaan in PrecISE zodra de comorbide aandoening(en) voldoende onder controle is/zijn. De verwachting is dat een deel van de deelnemers mogelijk ook andere aandoeningen heeft, zoals hart- en vaatziekten, diabetes en obesitas. Deze moeten klinisch worden beoordeeld als onderdeel van de volledige anamnese en fysiek worden gedaan bij de eerste evaluatie. Hun opnames moeten gebaseerd zijn op het klinische oordeel van de onderzoeker in overeenstemming met de beginselen van goede klinische praktijken.