Biomarkörer och hjärtavbildningsdiagnostik för övervakning av patienter med Fabrys sjukdom

Fabrys sjukdom (FD) är en sällsynt X-kopplad lysosomal lagringsstörning som orsakas av bristfällig aktivitet av enzymet α-Gal A till följd av mutationer som påverkar GLA-genen.

Det kännetecknas av allvarlig multisystemisk inblandning som leder till allvarlig organsvikt och för tidig död hos drabbade män och hos vissa kvinnor. α-Gal A-bristen resulterar i progressiv ackumulering av onedbrutna glykosfingolipider, övervägande globotriaosylceramid (Gb3), i celllysosomer i hela kroppen.1

Hos patienter under det fjärde till femte decenniet uppträder vanligtvis vänsterkammarhypertrofi, och hjärtinfarkt och hjärtsvikt utvecklar sjukdomsframsteg. Livshotande njur-, hjärt- och cerebrovaskulära sjukdomar tillkommer under senare decennier.2,3

Fabrys sjukdom kan behandlas med enzymersättningsterapi (ERT). Tidig upptäckt av symtom och diagnos av patienter i ett potentiellt reversibelt stadium av sjukdomen är därför viktigt. Hittills är plasma Lyso-Gb3 användbar vid diagnos av Fabrys sjukdom. Alla män med klassisk Fabrys sjukdom kunde urskiljas av en förhöjd plasma Lyso-GL-3; Alla vuxna kvinnliga patienter har förhöjt plasma Lyso-GL-3 över normalområdet.4 Andra studier indikerade också att högre lyso-Gb3-koncentrationer vid första besöket var associerade med en högre händelsefrekvens tidigare. Män med klassisk FD har högre Lyso-GL-3-värden jämfört med patienter med icke-klassisk FD och kvinnor tillsammans med en ökad risk att utveckla komplikationer, allvarligare hjärt- och njursjukdomar.5

Enligt en publikation från Taiwan Society of Cariology (TSOC) expertkonsensus, har flera hjärtbiomarkörer inklusive N-terminal pro B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP) och hjärttroponin I/T (cTNI/cTNT) föreslagits vara alternativa surrogatmarkörer av hjärtinblandning i FD.6 Det finns dock ingen studie för att analysera sambandet mellan alla dessa biomarkörer inklusive lyso-Gb3 och FD hjärtmanifestation eller förbättring av hjärtskador under ERT ännu.

Det finns en hög prevalens av hjärtvarianten (IVS4+919G→A) (~1 av 1600 män) av FD i Taiwan som avslöjats av screeningprogram för nyfödda7,8 och patienter med idiopatisk HCM.9 FD-patienter med hjärtvariant måste uppfylla minst två indikatorer som anges i "hjärtfunktionsbedömningsindikatorer av Fabrys sjukdom hjärtvarianttyp" med hjärtbiopsi bekräftade GL3- eller lyso-Gb3-lipidackumulering för att få lokal ersättning för behandling. Hjärtbiopsi är en invasiv och relativt farlig procedur som vissa patienter skulle vägra att ta denna procedur och inte kunde få lokal ersättning vilket resulterar i försening av behandlingen.

Därför siktar vi i den här studien på att identifiera kandidatbiomarkörer för att etablera en poängalgoritm för att utvärdera Fabrys sjukdomsprogressionsstatus eller behandlingssvar och vi kan iscensätta patienten som med mer korrelerade biomarkörer vid baslinjen skulle ha högre risk att utveckla allvarliga kliniska resultat och initiera tidigt terapi.