宫颈癌和宫颈上皮内瘤变 (CIN) 患者 HPV L1 特异性免疫反应及其预后的相关性

宫颈癌是台湾乃至全世界女性最常见的肿瘤。 宫颈癌每年影响 50 万女性，全球约有 200,000 人，台湾每年约有 2,700 名女性和约 1,000 名女性死于宫颈癌。 有强有力的证据表明，这种癌症 100% 归因于某些类型的人乳头瘤病毒 (HPV) 感染；事实上，世界卫生组织 (WHO) 最近认识到这种癌症是由 HPV 引起的。 大约有 100 种不同的 HPV 类型，其中大约 40 种感染肛门生殖道并引起宫颈病变和宫颈癌的类型被称为高风险 HPV（即 HR-HPV-16、-18、-31、-33 和-58). 近年来，有确凿证据表明人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈癌发生发展的主要病因。

与大多数病毒引起的疾病一样，充分的免疫反应可能在清除 HPV 感染和 HPV 相关病变中发挥关键作用。 流行病学研究和动物模型都证实了这一假设。 免疫力受损的患者，如感染 HIV 的女性、器官移植接受者和患有其他形式恶性肿瘤的患者，发生 CIN 病变和浸润性宫颈癌的风险更高。 此外，几项研究证实了人类天然 HPV 特异性免疫的存在。 宿主的免疫反应在与病毒相关的传染病中确实至关重要。 针对 HPV 抗原的免疫反应受人类白细胞抗原的限制。 因此，HLA I 类和 II 类表型可能与针对 HPV 相关宫颈病变的有效免疫反应相关。 外来抗原识别的差异，例如由 HLA I 类或 II 类基因座的等位基因引起的差异，可能会影响患宫颈癌的风险。 不同小组对某些 HLA 等位基因与对 CIN 病变和宫颈癌的易感性或保护作用之间的关联进行的研究揭示了不同的结论，值得进一步研究。

大多数潜在致癌的、持续的、长期的 HPV 感染会诱导针对病毒蛋白的抗体反应，这可以通过 ELISA 测试检测到，并且可以作为过去和当前感染以及慢性活动性感染的良好指标，与宫颈病变的存在相关以及患宫颈癌的高风险。 事实上，据报道，HPV-16 血清阳性的女性患宫颈癌的风险高于血清阴性的女性。 L1 病毒衣壳蛋白是持续性 HPV 生殖器感染诱导的抗体的靶标之一。

L1蛋白占病毒表面总蛋白的90%以上。 这种蛋白质能够自行组装，形成病毒样颗粒 (VLP)。 VLP，主要是 16 型，已广泛用于研究由生殖器 HPV 感染引起的抗体反应。 VLP-抗体的存在在时间上是稳定的，与性伴侣的数量相关，并与持续感染、病毒载量和肿瘤病变的发展相关；这在患有短暂性感染的患者中很少见。 与患有 CIN I 或 CIN II 的患者相比，已进展为 CIN III 和浸润性癌症的患者更频繁地出现血清阳性，并且病毒载量较高的女性的抗体反应明显高于病毒载量较低的女性。 前瞻性研究表明，70-90% 的 HPV-16 感染女性在检测到 HPV DNA 后的 6 到 18 个月之间发生血清转化，并且这种情况很少发生在检测为具有短暂 HPV DNA 的患者中。

然而，其他血清学研究表明，20-50% 患有 HPV 相关病变且存在 HPV DNA 的女性没有出现可检测水平的抗 VLP 抗体；这在一定程度上是由于缺乏优化的测试，以及这些抗体的反应性对于病毒是特定类型的。 最近报道了一种优化的基于 VLP 的 ELISA 测试，在区分阳性和阴性对照血清方面显示出 93% 的灵敏度和 98.5% 的特异性。 然而，目前还没有评估HPV感染宫颈病变患者的抗体反应以及这些患者预后的报道。

因此，在目前的提案中，我们希望在患有 HPV 相关 CIN 或宫颈癌的台湾女性中检测各种 HPV 类型的抗 L1 抗体。 该提案的目的是 1) 解决 CIN 和宫颈癌患者之间对 HPV 的免疫反应。 , 2) 阐明对 HPV 的免疫反应与宫颈癌疾病严重程度之间的相关性。, 3) 评估对 HPV 的免疫反应与宫颈癌患者预后之间的相关性。

患者血清样本在手术当天采集。 2. 血清样品在-200℃下冷冻直至分析。 3. 血清样本将被运送到实验室。美国默克公司。 4. HPV 血清学测定 将使用并执行由默克研究实验室开发的竞争性放射免疫测定来定量血清 HPV-6、11、16、18、31、33、45、51、52、58、59 或 68 抗体默克研究实验室 (12)。 结果将从标准曲线读取，针对稀释进行校正，并以任意单位（毫默克单位，或 mMU 每毫升）报告。 将使用每毫升 5.9 mMU 的固定截止值（通过根据标准曲线重复测试一组阳性和阴性样本得出）来确定 HPV-6、11、16、18、31、33、45、51、52 、58、59 或 68 女性的血清学状态。