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评估 NOVOCART 3D Plus 与微骨折治疗膝关节软骨缺损的安全性和有效性的 III 期研究 (N3D)

2021年10月11日 更新者：Tetec AG

一项前瞻性随机对照多中心 III 期临床研究，以评估 NOVOCART® 3D Plus 与标准程序微骨折治疗膝关节软骨缺损的安全性和有效性

在此 3 期临床试验中，将第二代 ACI（自体软骨细胞植入技术）与标准护理疗法（微骨折）进行比较，以治疗膝关节外伤性软骨缺损的疗效和安全性。 所研究的研究治疗 NOVOCART 3D plus 是一种双相生物支架，其中包含在先前的组织采集程序中从患者身上提取的培养软骨细胞。 研究治疗的分配通过随机化以 2:1 的比例分配给 ACI（研究产品）。 收集疗效随访数据2年：治疗后6周、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月进行随访；将收集长达 5 年的额外安全数据：治疗后 36、48 和 60 个月。 该研究涉及膝关节手术（通过关节镜检查，或用于植入手术的微型关节切开术），以及在治疗后第一年内为安全起见抽血。 基线时需要初始成像。 可选的 MRI 成像和生物标志物收集仅作为特定地点的子研究进行。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

对于此处描述的研究中使用的软骨细胞产品 NOVOCART® 3D plus，TETEC AG 公司根据第 13 条第 13 节从药物监管机构获得了扩大生产授权。 2003 年《医药产品法》第 1 条。 这使 TETEC AG 有权生产药品并进行分销。 自 2003 年以来，欧洲已有 6000 多名患者成功接受了 NOVOCART® 3D 治疗。 为了获得 NOVOCART® 3D plus 的一般市场授权，进行了这项对照组研究，其中与标准微骨折手术相比，使用 NOVOCART® 3D plus 的载体结合自体软骨细胞移植的安全性和有效性的优势需要证明。 本研究进一步旨在根据药物/研究产品的身份、纯度和效力特征的要求，开发和验证产品质量和临床疗效的已知和新生物标志物。

患者将接受研究中的一种治疗程序。 将使用的治疗程序将由先前指定的随机化过程决定。 此类研究符合法定安全和质量法规的高质量要求，这些法规也称为“良好临床规范”(GCP)。 患者被分配到两种治疗之一的概率是 2:1；也就是说，大约。 使用 NOVOCART® 3D plus 治疗的概率为 67%，大约为 67%。 微骨折治疗的可能性为 33%。 患者和研究者都不能影响治疗分配。

将在筛选访视时筛选患者的资格。 每位患者在植入后将继续参与研究 24 个月以进行有效性评估，然后再延长三年以完成计划的上市后阶段。 每个患者将在研究中长达五年。

从这项研究中收集的细胞和组织将用于其他体外对照实验，旨在开发和验证已知和新颖的生物标记，以在身份、纯度和效力的背景下量化细胞质量。 这些生物标志物的预后价值将通过将它们与本研究中收集的临床数据相关联来检查。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

263

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 匈牙利
      • Budapest、匈牙利、1145
        • Uzsoki Utcai Kórház
      • Győr、匈牙利、9024
        • Petz Aladar Megyei Oktato Korhaz
      • Miskolc、匈牙利、3526
        • B-A-Z Megyei Központi Kórház és Egyetemi Oktatókórház
      • Szombathely、匈牙利、9700
        • Markusovszky Egyetemi Oktatókórház
      • Tata、匈牙利、2890
        • Kastélypark Klinika
  • 奥地利
      • Vienna、奥地利、1190
        • Privatklinik Doebling
  • 德国
      • Freiburg im Breisgau、德国、79106
        • Universitaetsklinikum Freiburg - Klinik fuer Orthopaedie
      • Mannheim、德国、68165
        • Theresienkrankenhaus
      • Muenchen、德国、81377
        • Orthopädische Klinik und Poliklinik der LMU München
      • Regensburg、德国、93042
        • Universitätsklinikum Regensburg
  • 拉脱维亚
      • Riga、拉脱维亚、1005
        • Hospital of Traumatology and Orthopaedics, Trauma Department
      • Riga、拉脱维亚、1005
        • Orto Clinic
  • 捷克语
      • Brno、捷克语、62500
        • Fakultni nemocnice Brno - Ortopedicka klinika
      • Brno、捷克语、66250
        • Urazova nemocnice v Brne - Traumatologie
      • Horovice、捷克语、26831
        • NH Hospital, a.s., Ortopedicke oddeleni nemocnice Horovice
      • Hradec Kralove、捷克语、50005
        • Fakultni nemocnice Hradec Kralove - Ortopedicka klinika
      • Pardubice、捷克语、53203
        • Pardubicka nemocnice
      • Praha、捷克语、15006
        • Fakultní nemocnice v Motole
      • Praha、捷克语、16902
        • UVN - Vojenska fakultni nemocnice Praha
  • 法国
      • Boulogne Billancourt、法国、92104
        • Hôpital Ambroise Paré - Service de Chirurgie Orthopedique et Traumatologie
      • Montpellier、法国、34075
        • Polyclinique Saint-Roch
      • Paris、法国、75005
        • Clinique V - Clinique du Sport
      • Saint-Priest-En-Jarez、法国、42270
        • CHU de Saint-Etienne Hôpital Nord - Service orthopedie et traumatologie
  • 波兰
      • Bielsko Biala、波兰、43309
        • Szpital sw. Lukasza BGL Sp z o.o. S.K.A.
      • Czestochowa、波兰、42200
        • Samozdzielny Publiczny Zaklad Opieki Zdrowotnej Miejskiego Szpitala Zespolonego
      • Katowice、波兰、40611
        • Szpital Angelius
      • Piekary Slaskie、波兰、41940
        • Samozdzielny Publiczny Wojewodzki Szpital Chirurgii Urazowej
      • Warszawa、波兰、02034
        • Centrum Medycyny Sportowej
  • 瑞士
      • Basel、瑞士、4031
        • Universitätsklinikum Basel
  • 立陶宛
      • Kaunas、立陶宛、50009
        • Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics
      • Kaunas、立陶宛、44320
        • Kaunas Clinical Hospital
      • Klaipėda、立陶宛、92288
        • Klaipeda university hospital
      • Vilnius、立陶宛、05263
        • JSC "Kardiolita"
      • Vilnius、立陶宛、10318
        • JSC "SK Impeks Medicinos Diagnostikos Centras"
  • 英国
      • Exeter、英国、EX2 5DW
        • Royal Devon and Exeter Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 至 65年 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 患者在筛选时年龄在 18 至 65 岁之间，或者（仅在选定的国家/地区）是骨骺生长板闭合的儿科患者（14-17 岁）（通过 X 射线或需要核磁共振）。
  2. 患者有股骨髁或膝关节滑车的局部关节软骨缺损。 2 个局部软骨缺损被接受，如果总缺损大小≤ 6 cm2 并且每个单独病变的大小≥ 2 cm2，两个软骨缺损都位于股骨髁和/或滑车并且两个软骨缺损都需要用NOVOCART 3D plus 或微骨折。
  3. 患者的缺陷大小在 2 到 6 cm2 之间。 注意：如果没有来自病史的数据，可以在访问 1 时通过 MRI 估计缺陷大小。
  4. 患者具有完整的关节面（不高于国际软骨修复学会分级 2 级，无接吻损伤）。 注意：如果没有来自病史的数据，可以在第一次就诊时通过 MRI 估计 ICRS 分类。
  5. 患者有完整的半月板；最多允许切除 50%。 注意：如果没有病史数据，可以在第一次就诊时估计半月板的状态。
  6. 患者膝关节稳定或韧带充分重建。 否则，必须在软骨治疗（ACT/微骨折）之前、期间或之后 6 周内进行韧带修复。
  7. 患者有受影响的膝关节的自由运动范围或 ≤ 10° 的伸展和弯曲损失。
  8. 根据 ICRS 分类，患者的缺陷等级为 III 或 IV。 注意：如果无法从病史中获得数据，可以在第一次就诊时通过 MRI 估计 ICRS 分类。
  9. 患者在 2000 年国际膝关节文献委员会 (IKDC) 主观膝关节评估中的基线得分为 60/100。
  10. 患者愿意并能够书面知情同意参与研究并遵守所有研究要求，包括参加所有后续访问和评估以及术后康复方案。
  11. 仅对法国强制执行：健康保险方案的患者福利。

排除标准（术前）：

  1. 患者是直接参与研究进行的研究者或任何副研究者、研究助理、药剂师、研究协调员、其他工作人员或其亲属。
  2. 患者无法进行磁共振成像 (MRI)。
  3. 患者之前曾使用镶嵌成形术、自体软骨细胞移植和/或微骨折对目标膝关节进行过手术治疗。 注意：先前的诊断性关节镜检查和清创和灌洗是可以接受的。 如果在软骨治疗（ACT/微骨折）之前、期间或之后 6 周内进行韧带修复，则可接受。
  4. 根据 Kellgren 和 Lawrence 分级 > 2（参见附录 A）确定，患者的目标膝关节有放射学上明显的退行性关节疾病。
  5. 患者患有慢性炎症性关节炎和/或感染性关节炎。
  6. 与另一膝关节相比，患者的目标膝关节间隙变窄 > 1/3，或者 X 光测量的关节间隙小于 3 毫米。
  7. 患者的目标膝关节排列不齐（外翻或内翻畸形）。 注意：在疑似病例中，机械轴必须通过站立位和 a.p. 的完整腿部成像进行射线照相确定。或者更确切地说，每年投影。 Mikulicz 线不允许偏离髁间隆起超过 5 mm。 如果需要对齐，则必须在软骨治疗（ACT/微骨折）之前、期间或之后 6 周内进行手术。
  8. 患者之前曾接受过目标膝关节临床相关性的手术治疗。
  9. 患者有骨软骨缺损。
  10. 患者有双下肢疼痛或腰痛。
  11. 患者患有已知的全身性结缔组织病。
  12. 患者目前患有未控制的糖尿病。
  13. 患者有已知的自身免疫病史。
  14. 患者有已知的免疫抑制病史或正在服用免疫抑制剂。
  15. 患者目前正在全身或关节内服用类固醇和/或在筛选访问 1 之前的最后 30 天内使用过类固醇。
  16. 患者有 HIV/AIDS 病史。
  17. 患者有梅毒（梅毒螺旋体）病史。
  18. 患者患有活动性乙型或丙型肝炎感染，且抗原已验证。 注意：不排除已治愈乙型或丙型肝炎感染和/或已验证抗体的患者。
  19. 患者在手术部位有活跃的全身或局部微生物感染、湿疹或易燃性皮肤改变（包括原生动物病：巴贝斯虫病、锥虫病（例如 恰加斯病）、利什曼病、持续性细菌感染，如布鲁氏菌病、斑疹伤寒和斑疹伤寒、其他立克次体病、麻风病、复发性发热、类鼻疽或土拉菌病）。
  20. 患者在过去 5 年内有已知的癌症病史。
  21. 患者有已知的骨质疏松病史；原发性甲状旁腺功能亢进症患者或未经满意治疗的甲状腺功能亢进症患者、慢性肾功能衰竭患者或既往有与发生无关的病理性骨折患者也被排除在外。
  22. 患者患有任何会干扰结果测量评估的退行性肌肉或神经系统疾病，包括但不限于帕金森病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 或多发性硬化症 (MS)。
  23. 患者的体重指数 (BMI) 高于 35 kg/m2。
  24. 患者是一名怀孕或哺乳期妇女。 注意：在软骨治疗当天之前，有生育能力的女性患者需要避孕。 不能包括在软骨治疗前不愿采用医学上可接受的节育方法的女性患者。
  25. 患者目前正在参加或在筛选访视前 3 个月内参加过任何其他临床研究。
  26. 患者已知当前或近期有滥用或依赖非法药物或酒精的历史
  27. 患者有精神或认知障碍，研究者认为这些障碍会影响患者遵守研究要求的能力，例如阿尔茨海默病。
  28. 患者有任何其他情况，根据研究者的意见，这会使患者不适合研究。
  29. 患者有 HTLV 病史。

术中纳入标准：

  1. 关节镜检查前通过尿妊娠试验证实患者未怀孕。
  2. 患者有股骨髁或膝关节滑车的局部关节软骨缺损。 2 个局部软骨缺损被接受，如果总缺损大小不超过 6 cm2 并且每个单独损伤的大小至少为 2 cm2，两个软骨缺损都位于股骨髁和/或滑车并且两个软骨缺损都将被用 NOVOCART 3D plus 或微骨折治疗。
  3. 患者在清创后有 2 到 6 cm2 的缺损。
  4. 患者具有完整的关节面（至少（或更高）国际软骨修复学会分类 2 级）无接吻损伤）。
  5. 患者有完整的半月板；最多允许切除 50%（没有同时进行半月板移植的指征）。
  6. 患者膝关节稳定或韧带充分重建。 否则，必须在软骨治疗（ACT/微骨折）期间或之后 6 周内进行韧带修复。
  7. 根据 ICRS 分类，患者的缺陷等级为 III 或 IV。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：N3D加
NOVOCART® 3D plus（自体软骨细胞移植系统）
药品：NOVOCART® 3D plus
两步干预：1) 在关节镜检查期间从患者身上收集软骨细胞 2) 收集的软骨细胞在无菌环境中培养，接种在有机基质支架中并植入缺损部位（膝盖、股骨）
其他名称：
  • 基质相关自体软骨细胞植入
有源比较器：微骨折
微骨折是标准的护理手术。
程序：微骨折
一步治疗：清创缺损部位（膝盖、股骨），然后机械钻骨板，使骨髓细胞移动到缺损部位并形成疤痕组织
其他名称：
  • 根据 Steadman 的微骨折

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
主观 IKDC 评分
大体时间：基线评估到 24 个月的后续评估

主要终点是“2000 年国际膝关节文献委员会”(IKDC) 主观评分从基线到 24 个月就诊的变化。

IKDC 将在基线访问 1 和 6 周、3、6、12、24、36、48 和 60 个月的随访评估中记录 NOVOCART ® 3D plus 和微骨折患者。
基线评估到 24 个月的后续评估

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
IKDC客观医师评分
大体时间：基线评估到 24 个月的后续评估

将在基线访问 1 和 6 周、3、6、12、24、36、48 和 60 个月的随访评估中记录双臂的 IKDC 客观医师评分。 在测试主要功效变量通过后，将采用顺序拒绝、分层测试程序以此处给出的先验定义顺序测试这些次要终点。

将评估 IKDC 客观医师评分从基线到 24 个月就诊的变化以及从基线到 24 个月就诊的变化。
基线评估到 24 个月的后续评估
膝关节损伤和骨关节炎结果评分 (KOOS)
大体时间：基线评估到 24 个月的后续评估

将在基线访问 1 和 6 周、3、6、12、24、36、48 和 60 个月的后续评估中记录双臂的 KOOS。

在测试主要功效变量通过后，将采用顺序拒绝、分层测试程序以此处给出的先验定义顺序测试这些次要终点。 将评估膝关节损伤和骨关节炎结果评分 (KOOS) 从基线到 24 个月就诊的变化以及从基线到 24 个月就诊的变化。
基线评估到 24 个月的后续评估
MOCART 评分 (MRI)
大体时间：24 个月评估的基线评估

另一个次要疗效终点是体内性能（软骨填充质量分级），通过软骨修复组织磁共振观察（MOCART）评分从基线到 36 个月评估的变化来衡量。 这些评估将对一部分患者进行（NOVOCART 64 名，微骨折组 32 名）。

将在 3、12、24 和 60 个月的随访时记录 MRI。
24 个月评估的基线评估
SF-36 调查衡量的健康相关生活质量
大体时间：基线评估到 24 个月的后续评估
另一个次要疗效终点是 SF-36 从基线到 24 个月访问的变化，以衡量临床效用并总结与健康相关的生活质量和成本效益。 将在基线访视 1 和 6 周、3、6、12、24、36、48 和 60 个月的随访中记录 NOVOCART ® 3D plus 和微骨折患者的 SF-36评估。
基线评估到 24 个月的后续评估
手术时间（切到缝合时间）
大体时间：移植（关节镜检查后 24 +-5 天）和/或关节镜检查（筛选后 >= 1 天），具体取决于研究组
手术时间将以分钟为单位测量并记录 NOVOCART® 3D 加上关节镜检查（筛选后 >= 1 天）和移植（关节镜检查后 24 +-5 天）的患者；对于微骨折患者，手术时间将以分钟为单位测量并在关节镜检查时记录（筛选后 >= 1 天）。
移植（关节镜检查后 24 +-5 天）和/或关节镜检查（筛选后 >= 1 天），具体取决于研究组
切口长度
大体时间：仅适用于移植时的 verum 组（关节镜检查后 24 +-5 天）
切口长度将以厘米为单位测量并记录 NOVOCART® 3D 加上移植患者（关节镜检查后 24 +-5 天）
仅适用于移植时的 verum 组（关节镜检查后 24 +-5 天）
任何未预料到的不良事件
大体时间：基线评估长达 60 个月的后续评估

将记录事件描述、发生、解决日期、与 IP 的关系以及任何 AE 的程序。 每个事件将按严重性和强度分类，以促进整个试验的完整安全报告。

虽然可以针对每一类 AE 在治疗组之间进行比较，但由于与两个治疗组相关的不同 AE 特征，在临床研究结束时没有统计假设来控制该终点的接受度。
基线评估长达 60 个月的后续评估
治疗失败
大体时间：从完成研究治疗到 60 个月的随访评估
与研究治疗的诊断失败相关的任何事件
从完成研究治疗到 60 个月的随访评估

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Tetec AG

调查人员

  • 首席研究员：Peter Angele, Prof.、Universitätsklinikum Regensburg

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年5月1日

初级完成 (实际的)

2020年3月6日

研究完成 (预期的)

2023年6月1日

研究注册日期

首次提交

2012年7月20日

首先提交符合 QC 标准的

2012年8月2日

首次发布 (估计)

2012年8月3日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年10月12日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年10月11日

最后验证

2021年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AAG-G-H-1202

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