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ACY-1215 用于复发/难治性淋巴恶性肿瘤

2020年2月6日 更新者：Jennifer Amengual

选择性 HDAC6 抑制剂 ACY-1215 用于治疗复发性或难治性淋巴恶性肿瘤患者的研究

这将是一项针对 ACY-1215 治疗复发性或难治性淋巴恶性肿瘤患者的开放标签、单药、多机构 Ib/II 期研究。 目标人群将包括经组织学证实的复发或难治性非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤患者，以及套细胞淋巴瘤患者的扩展队列。

Ib 期将用于确定 ACY-1215 单一疗法的两种给药方案在淋巴恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性。 患者将同时累积到 ACY-1215 的两个剂量组（A 组和 B 组）。 将轮流选择进入每个队列。 所有患者将连续 28 天口服规定剂量的 ACY-1215。 入组 A 组的患者将每天服用 160 毫克 ACY-1215（QD），而入组 B 组的患者将每天两次（出价）服用 ACY-1215 160 毫克。 ACY-1215 将作为口服液体 (PO) 提供。 每剂将在摄入食物后至少 1 小时给药，然后至少摄入 4 盎司水。 将指导患者在每次 ACY-1215 给药后至少 2 小时内不要摄入食物或其他口服药物。 II 期的频率将根据 Ib 期的结果确定。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

表观遗传疗法的出现已将泛类脱乙酰酶 (DAC) 抑制剂确定为治疗淋巴瘤的有效治疗剂。 虽然泛类 DAC 抑制剂已获得 FDA 适应症，但临床活性仅限于 T 细胞衍生的恶性肿瘤。 作用机制在很大程度上仍然未知，脱靶效应导致副作用，包括疲劳、胃肠道紊乱和血细胞减少。 最近，异构体选择性 DAC 抑制剂的开发为研究其机制提供了机会。 现在认识到 DAC 抑制剂不仅具有表观遗传特性，而且对转录因子 (p53)、致癌基因 (Bcl6) 和蛋白质降解途径（聚集体）有直接影响。 蛋白水解主要通过泛素-蛋白酶体途径发生。 在该通路在生理上不堪重负或在治疗上受到抑制的状态下，聚集体隔离蛋白质以进行降解。 DAC6 是一种 IIb 类脱乙酰酶，可促进错误折叠的蛋白质转运至聚集体以进行不依赖于蛋白体的蛋白水解。 抑制聚集体激活未折叠蛋白反应 (UPR) 通路，这是一种具有两个主要功能的细胞质量控制机制：(1) 通过陪伴蛋白重新折叠和停止进一步转录，在细胞内质网 (ER) 应激期间促进存活直到体内平衡恢复，并且 (2) 在无法重新建立体内平衡时发出 CCAAT/增强子结合蛋白 (C/EBP)-同源蛋白 (CHOP) 介导的细胞凋亡信号 [9]。 虽然大多数细胞依赖于 UPR 的两个分支来协调蛋白质折叠，但淋巴细胞在生理上下调 UPR 凋亡途径，特别是 CHOP，以允许产生高亲和力抗体。 除了启动遗传异常（易位和点突变）外，淋巴瘤还继承了这种生物学特性，从而获得了生存优势。

ACY-1215 是一种组蛋白去乙酰化酶 6 (HDAC6) 选择性口服活性小分子酶抑制剂，已被证明在一组淋巴瘤细胞系和小鼠模型中具有单药活性，并且与多种药物具有显着的协同活性，例如硼替佐米、卡非佐米和依鲁替尼，未发表的数据。 ACY-1215 已在多发性骨髓瘤和淋巴瘤模型中进行了体内研究，无论是作为单一药物还是与硼替佐米联合使用均具有显着活性。 因此，将对 ACY-1215 作为单一药物治疗淋巴瘤进行研究，这将导致未来的研究评估其与已知在淋巴瘤中具有活性并与 ACY-1215 具有协同作用的其他靶向药物联合使用的效果。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

24

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Florida
      • Tampa、Florida、美国、33612
        • Moffit Cancer Center
    • New York
      • New York、New York、美国、10019
        • Columbia University Medical Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 患者必须患有经组织学证实的复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤（世界卫生组织标准），并且他们不愿意或不能进行自体干细胞移植。 患者可能在先前的干细胞移植后复发。
  • 必须接受过一线化疗。 对先前治疗的数量没有上限。
  • 患者必须患有可测量的疾病。
  • 患者必须年满 18 岁。
  • 患者的 Karnofsky 体能状态评分≥70 或东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态评分≤2
  • 患者或患者的法定代表能够理解研究的风险并提供签署的知情同意书和授权使用受保护的健康信息（根据国家和地方隐私法规）。

  • 患者有足够的骨髓储备，如下所示：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0x109/L。
    • 血小板计数≥50x109/L。
  • 患者具有足够的肾功能，如肌酐在正常机构范围内或根据 Cockcroft-Gault 方程计算出的肌酐清除率≥30 mL/min 所证明的那样。
  • 患者具有足够的肝功能，血清胆红素值 <2.0 mg/dL 和血清丙氨酸转氨酶 (ALT) 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) 值 <3 × 当地实验室参考范围的正常上限 (ULN) . （在存在骨病的情况下碱性磷酸酶 (ALP) 单独升高 <5 × ULN 的患者不排除参与该研究。）
  • 有生育能力的女性必须在 (C1D1) 的 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性，并采取适当的避孕措施。 （如果女性接受过双侧卵巢切除术或连续 12 个月没有月经，则认为该女性不具有生育能力。）

排除标准：

  • 事先治疗

    1. 在研究药物治疗后 2 周内接受过化疗或放疗的患者，或因给药药物导致的不良事件尚未恢复的患者
    2. 在研究药物开始前的 7 天内，尚未稳定到相当于 ≤10 mg/天泼尼松的全身性类固醇。
    3. 3 个月内没有单克隆抗体，除非有疾病进展的证据。
  • 患者可能未接受任何其他研究药物。
  • 已知有中枢神经系统转移的患者，包括淋巴瘤性脑膜炎

  • 任何已知的心脏异常，例如：

    • 先天性长 QT 综合征
    • 校正后的QT（QTc）间期≥500毫秒；
  • 不受控制的并发疾病
  • 孕妇或哺乳期妇女
  • 已知患者是人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性
  • 活动性甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎感染
  • 患者有手术史，会干扰口服研究药物的给药或吸收

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Ib 期：A 臂：ACY-1215 QD
Ib 期：ACY-1215 160mg PO QD
药品：ACY-1215
所有患者将在 28 天的治疗周期中连续 28 天口服 ACY-1215 160mg。 每剂将在摄入食物后至少 1 小时服用，然后服用至少 4 盎司的水。 将指导患者在每次 ACY-1215 给药后至少 2 小时内不要摄入食物或其他口服药物。
其他名称：
  • 利考利司他
实验性的：Ib 期：B 臂：ACY-1215 BID
Ib 期：ACY-1215 160mg PO BID
药品：ACY-1215
所有患者将在 28 天的治疗周期中连续 28 天口服 ACY-1215 160mg。 每剂将在摄入食物后至少 1 小时服用，然后服用至少 4 盎司的水。 将指导患者在每次 ACY-1215 给药后至少 2 小时内不要摄入食物或其他口服药物。
其他名称：
  • 利考利司他
实验性的：第二阶段：ACY-1215
I 期给药方案已经确定。 II 期将给予 160 mg BID 剂量。
药品：ACY-1215
所有患者将在 28 天的治疗周期中连续 28 天口服 ACY-1215 160mg。 每剂将在摄入食物后至少 1 小时服用，然后服用至少 4 盎司的水。 将指导患者在每次 ACY-1215 给药后至少 2 小时内不要摄入食物或其他口服药物。
其他名称：
  • 利考利司他

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第一阶段：经历剂量限制性毒性 (DLT) 的患者人数
大体时间：长达 1 年
这旨在确定 ACY-1215 的 2 个剂量方案在接受 ACY-1215 治疗的复发性或难治性淋巴恶性肿瘤患者中的安全性。 如果超过 1/3 或 2/6 的患者经历了 DLT，则不会扩展。
长达 1 年
第二阶段：客观反应率
大体时间：长达 3 年
ACY-1215 的抗肿瘤活性将通过具有反应率的受试者人数来衡量：完全反应 [CR] 和部分反应 [PR]。
长达 3 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
不良事件 (AE) 的数量
大体时间：长达 1 年
为确定 ACY-1215 在复发性或难治性淋巴恶性肿瘤患者中是否安全和耐受，将对每组患者的 AE 数量进行制表和审查。
长达 1 年
无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 3 年
从研究治疗开始到疾病进展或死亡的时间
长达 3 年
反应持续时间 (DoR)
大体时间：长达 3 年
从记录肿瘤反应到疾病进展的时间
长达 3 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Jennifer Amengual

合作者

Acetylon Pharmaceuticals Incorporated

调查人员

  • 首席研究员：Jennifer E Amengual, MD、Columbia University

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年4月2日

初级完成 (实际的)

2019年2月25日

研究完成 (实际的)

2019年5月5日

研究注册日期

首次提交

2014年3月14日

首先提交符合 QC 标准的

2014年3月18日

首次发布 (估计)

2014年3月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年2月10日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年2月6日

最后验证

2020年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • AAAM4054

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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