ACY-1215 uusiutuneiden/refraktoristen imusolmukkeiden pahanlaatuisten kasvainten hoitoon
Selektiivisen HDAC6-inhibiittorin ACY-1215 tutkimus potilaiden hoitoon, joilla on uusiutuneita tai refraktaarisia imusolmukkeiden pahanlaatuisia kasvaimia
Tämä on avoin, yksittäinen lääkeaine, usean laitoksen vaiheen Ib/II tutkimus ACY-1215:stä potilaiden hoitoon, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia lymfoidisia pahanlaatuisia kasvaimia. Kohdepopulaatioon kuuluvat potilaat, joilla on histologisesti varmistettu uusiutunut tai refraktiivinen non-Hodgkinin lymfooma tai Hodgkinin lymfooma, ja laajennettu joukko potilaita, joilla on vaippasolulymfooma.
Vaihe Ib suoritetaan ACY-1215-monoterapian kahden annostusohjelman turvallisuuden ja siedettävyyden määrittämiseksi potilailla, joilla on lymfaattisia pahanlaatuisia kasvaimia. Potilaat kerätään samanaikaisesti kahteen ACY-1215:n annoskohorttiin (haara A ja käsi B). Valinta kuhunkin kohorttiin tapahtuu vuorotellen. Kaikki potilaat ottavat määrätyn ACY-1215-annoksen suun kautta 28 peräkkäisenä päivänä. Ryhmään A merkityt potilaat ottavat ACY-1215:tä 160 mg päivässä (QD), kun taas ryhmään B merkityt potilaat saavat ACY-1215:tä 160 mg kahdesti päivässä (BID). ACY-1215 toimitetaan nesteenä suun kautta annettavaksi (PO). Jokainen annos annetaan vähintään 1 tunnin kuluttua ruoan nauttimisesta ja sen jälkeen vähintään 4 unssia vettä. Potilaita neuvotaan olemaan nauttimatta ruokaa tai muita suun kautta otettavia lääkkeitä vähintään 2 tuntiin jokaisen ACY-1215-annoksen jälkeen. Vaiheen II taajuus määräytyy vaiheen Ib tulosten perusteella.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Epigeneettisten hoitojen ilmaantuminen on tunnistanut yleisluokan deasetylaasi (DAC) estäjät tehokkaiksi terapeuttisiksi aineiksi lymfooman hoidossa. Vaikka yleisluokan DAC-estäjät ovat johtaneet FDA-indikaatioihin, kliininen aktiivisuus on rajoittunut T-soluista peräisin oleviin pahanlaatuisiin kasvaimiin. Vaikutusmekanismi on edelleen suurelta osin tuntematon, ja kohteen ulkopuoliset vaikutukset johtavat sivuvaikutuksiin, mukaan lukien väsymys, ruoansulatuskanavan häiriöt ja sytopeniat. Äskettäin isoformiselektiivisten DAC-estäjien kehitys on avannut mahdollisuuden tutkia niiden mekanismia. Nyt tiedetään, että DAC-estäjillä ei ole vain epigeneettisiä ominaisuuksia, vaan niillä on suoria vaikutuksia transkriptiotekijöihin (p53), onkogeeneihin (Bcl6) ja proteiinien hajoamisreitteihin (aggressiivinen). Proteolyysi tapahtuu ensisijaisesti ubikvitiini-proteosomireitin kautta. Valtioissa, joissa tämä reitti on fysiologisesti ylikuormitettu tai terapeuttisesti inhiboitu, aggressiivinen eristää proteiineja hajoamista varten. DAC6 on luokan IIb deasetylaasi, joka helpottaa väärin laskostun proteiinin kuljetusta aggressomiin proteosomeista riippumatonta proteolyysiä varten. Aggresomin esto aktivoi laskostumattoman proteiinivasteen (UPR) reitin, solujen laadunvalvontamekanismin, jolla on kaksi päätehtävää: (1) edistää selviytymistä solun endoplasmisen retikulumin (ER) stressin aikana kaperonoimalla proteiineja takaisin laskostumista ja lisätranskription pysäyttämistä varten. kunnes homeostaasi on palautettu ja (2) signaloida CCAAT/tehostajaa sitovaa proteiinia (C/EBP) -homologisen proteiinin (CHOP) välittämää apoptoosia, kun homeostaasia ei voida palauttaa [9]. Vaikka useimmat solut ovat riippuvaisia UPR:n molemmista haaroista proteiinin laskostumisen koordinoimiseksi, lymfosyytit säätelevät fysiologisesti UPR-apoptoosireittiä, erityisesti CHOP:ta, mahdollistaen korkean affiniteetin vasta-aineiden muodostumisen. Sen lisäksi, että lymfoomat aiheuttavat geneettisiä poikkeavuuksia (translokaatiot ja pistemutaatiot), ne perivät tämän biologian ja saavat siten eloonjäämisedun.
Sillä on osoitettu, että ACY-1215, histonideasetylaasi 6 (HDAC6) -selektiivinen, oraalisesti aktiivinen pienimolekyylinen entsyymi-inhibiittori, on vaikuttanut yksittäisellä aineella lymfoomasolulinjojen ja hiirimallien paneelissa sekä huomattavaa synergististä aktiivisuutta useiden aineiden, kuten esim. bortetsomibi, karfiltsomibi ja ibrutinibi, julkaisematon tieto. ACY-1215:tä on tutkittu in vivo multippelin myelooman ja lymfooman malleissa, joilla on huomattava aktiivisuus sekä yksittäisenä aineena että yhdessä bortetsomibin kanssa. Siksi ACY-1215:tä tutkitaan lymfooman hoidossa yksittäisenä aineena, mikä johtaa tuleviin tutkimuksiin, joissa arvioidaan sen vaikutuksia yhdessä muiden kohdennettujen aineiden kanssa, joiden tiedetään olevan aktiivisia lymfoomassa ja synergistisiä ACY-1215:n kanssa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Yhdysvallat, 33612
- Moffit Cancer Center
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10019
- Columbia University Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilailla on oltava histologisesti varmistettu uusiutunut tai refraktaarinen non-Hodgkinin lymfooma tai Hodgkinin lymfooma (Maailman terveysjärjestön kriteerit), joiden osalta he eivät halua tai pysty suorittamaan autologista kantasolusiirtoa. Potilaat ovat saattaneet uusiutua aiemman kantasolusiirron jälkeen.
- On täytynyt saada ensilinjan kemoterapiaa. Ei ylärajaa aikaisempien hoitojen lukumäärälle.
- Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus.
- Potilaiden tulee olla ≥ 18-vuotiaita.
- Potilaan Karnofsky Performance Status -pistemäärä on ≥70 tai Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason pistemäärä ≤2
- Potilas tai potilaan laillinen edustaja pystyy ymmärtämään tutkimuksen riskit ja antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen ja luvan käyttää suojattuja terveystietoja (kansallisten ja paikallisten tietosuojamääräysten mukaisesti).
Potilaalla on riittävä luuydinreservi, mistä on osoituksena:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 x 109/l.
- Verihiutaleiden määrä ≥50x109/l.
- Potilaalla on riittävä munuaisten toiminta, mistä on osoituksena kreatiniini normaalin laitosrajojen sisällä tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan.
- Potilaalla on riittävä maksan toiminta, mistä on osoituksena seerumin bilirubiiniarvot <2,0 mg/dl ja seerumin alaniinitransaminaasiarvot (ALT) ja/tai aspartaattitransaminaasiarvot (AST) <3 × normaalin yläraja (ULN) paikallisella laboratorioreferenssialueella. . (Potilaita, joilla on yksittäisiä alkalisen fosfataasin (ALP) nousu <5 × ULN luusairauden yhteydessä, ei suljeta pois osallistumasta tutkimukseen.)
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa (C1D1) ja heillä on oltava riittävä ehkäisy. (Naisen ei katsota olevan hedelmällisessä iässä, jos hänelle on tehty molemminpuolinen munasarjojen poisto tai jos hänellä on ollut vaihdevuodet ilman kuukautisia 12 peräkkäisen kuukauden ajan.)
Poissulkemiskriteerit:
Aikaisempi terapia
- Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 2 viikon kuluessa tutkimuslääkehoidosta tai jotka eivät ole toipuneet annettujen aineiden aiheuttamista haittatapahtumista
- Systeemiset steroidit, joita ei ole stabiloitunut vastaavaan arvoon ≤10 mg/vrk prednisonia 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
- Ei monoklonaalista vasta-ainetta 3 kuukauteen, ellei ole todisteita taudin etenemisestä.
- Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita.
- Potilaat, joilla tunnetaan keskushermoston etäpesäkkeitä, mukaan lukien lymfomatoottinen aivokalvontulehdus
Kaikki tunnetut sydämen poikkeavuudet, kuten:
- Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
- Korjattu QT (QTc) -väli ≥ 500 millisekuntia;
- Hallitsematon väliaikainen sairaus
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Potilaan tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen
- Aktiivinen hepatiitti A, hepatiitti B tai hepatiitti C -infektio
- Potilaalla on aiemmin ollut leikkausta, joka häiritsisi suun kautta otettavien tutkimuslääkkeiden antamista tai imeytymistä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Vaihe Ib: Varsi A: ACY-1215 QD
Vaihe Ib: ACY-1215 160 mg PO QD
|
Kaikki potilaat ottavat suun kautta 160 mg ACY-1215:tä 28 peräkkäisenä päivänä 28 päivän hoitojakson aikana.
Jokainen annos annetaan vähintään 1 tunnin kuluttua ruoan nauttimisesta ja sen jälkeen vähintään 4 unssia vettä.
Potilaita neuvotaan olemaan nauttimatta ruokaa tai muita suun kautta otettavia lääkkeitä vähintään 2 tuntiin jokaisen ACY-1215-annoksen jälkeen.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Vaihe Ib: Varsi B: ACY-1215 BID
Vaihe Ib: ACY-1215 160 mg PO BID
|
Kaikki potilaat ottavat suun kautta 160 mg ACY-1215:tä 28 peräkkäisenä päivänä 28 päivän hoitojakson aikana.
Jokainen annos annetaan vähintään 1 tunnin kuluttua ruoan nauttimisesta ja sen jälkeen vähintään 4 unssia vettä.
Potilaita neuvotaan olemaan nauttimatta ruokaa tai muita suun kautta otettavia lääkkeitä vähintään 2 tuntiin jokaisen ACY-1215-annoksen jälkeen.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Vaihe II: ACY-1215
Vaiheen I annostusaikataulu on määritetty.
Vaiheessa II annetaan 160 mg kahdesti vuorokaudessa.
|
Kaikki potilaat ottavat suun kautta 160 mg ACY-1215:tä 28 peräkkäisenä päivänä 28 päivän hoitojakson aikana.
Jokainen annos annetaan vähintään 1 tunnin kuluttua ruoan nauttimisesta ja sen jälkeen vähintään 4 unssia vettä.
Potilaita neuvotaan olemaan nauttimatta ruokaa tai muita suun kautta otettavia lääkkeitä vähintään 2 tuntiin jokaisen ACY-1215-annoksen jälkeen.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe I: Niiden potilaiden lukumäärä, jotka kokevat annosta rajoittavan toksisuuden (DLT)
Aikaikkuna: Jopa 1 vuosi
|
Tämä on suunniteltu varmistamaan kahden ACY-1215-annosohjelman turvallisuus potilailla, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia lymfaattisia pahanlaatuisia kasvaimia ja joita hoidetaan ACY-1215:llä.
Jos yli 1/3 tai 2/6 potilasta kokee DLT:n, laajenemista ei tapahdu.
|
Jopa 1 vuosi
|
|
Vaihe II: Objektiivinen vastausprosentti
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta
|
ACY-1215:n kasvainten vastainen aktiivisuus mitataan koehenkilöiden lukumäärällä, joilla on vastenopeus: täydellinen vaste [CR] ja osittainen vaste [PR].
|
Jopa 3 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittatapahtumien määrä (AE)
Aikaikkuna: Jopa 1 vuosi
|
Sen määrittämiseksi, onko ACY-1215 turvallinen ja siedetty potilailla, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia lymfaattisia pahanlaatuisia kasvaimia, AE-tapausten määrä potilasta kohden kohorttia kohden taulukoidaan ja tarkastellaan.
|
Jopa 1 vuosi
|
|
Progression vapaa selviytyminen (PFS)
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta
|
Aika tutkimushoidon aloittamisesta taudin etenemiseen tai kuolemaan
|
Jopa 3 vuotta
|
|
Vastauksen kesto (DoR)
Aikaikkuna: Jopa 3 vuotta
|
Aika kasvainvasteen dokumentoinnista taudin etenemiseen
|
Jopa 3 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jennifer E Amengual, MD, Columbia University
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Neoplasmat
- Lymfooma
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Histonideasetylaasi-inhibiittorit
- Ricolinostat
Muut tutkimustunnusnumerot
- AAAM4054
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset ACY-1215
-
Acetylon Pharmaceuticals IncorporatedValmis
-
Regenacy Pharmaceuticals LLCValmisKivulias diabeettinen perifeerinen neuropatiaYhdysvallat
-
Dana-Farber Cancer InstituteAcetylon Pharmaceuticals IncorporatedAktiivinen, ei rekrytointiToistuva krooninen lymfaattinen leukemiaYhdysvallat
-
Columbia UniversityNational Cancer Institute (NCI); Acetylon Pharmaceuticals IncorporatedValmisMetastaattinen rintasyöpä | RintasyöpäYhdysvallat
-
National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Moderna TX, IncAktiivinen, ei rekrytointi
-
CelgeneValmisEdistyneet kiinteät kasvaimetYhdysvallat
-
Dana-Farber Cancer InstituteCelgene CorporationLopetettuMunasarjasyöpä | Munajohtimien syöpä | Primaarinen peritoneaalinen karsinoomaYhdysvallat
-
CelgeneAktiivinen, ei rekrytointiEi-pienisoluinen keuhkosyöpäYhdysvallat
-
CelgeneAktiivinen, ei rekrytointi