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Capecitabine ON Temozolomide 放射性核素疗法 Octreotate Lutetium-177 神经内分泌肿瘤研究 (CONTROL NETS)

2022年7月1日 更新者：Australasian Gastro-Intestinal Trials Group
177 镥酸镥 (177Lu-Octreotate) 肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 和卡培他滨 (CAP)/替莫唑胺 (TEM) 化疗 (chemo) 的两项平行 II 期随机开放标签试验：(i) 与单独使用 CAPTEM 治疗低到中级胰腺神经内分泌肿瘤 (pNETs)； (ii) 与单独使用 PRRT 相比，治疗低级至中级中肠神经内分泌肿瘤 (mNET)。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

协议概要

背景

神经内分泌肿瘤 (NET) 是一组异质性恶性肿瘤，可以在胃肠道的任何部位出现，以其过度表达生长抑素受体的能力而闻名。 最初称为类癌，这些肿瘤的发病率正在上升。 在患有不治之症的患者中，几种系统性选择已被证明有效，但很少有在前瞻性随机对照试验 (RCT) 中进行过比较。 177Lu-Octreotate 肽受体放射性核素疗法 (PRRT) 和 CAPTEM 在最初的单臂试验中显示出有前景的活性。 需要在这些早期试验的基础上进行前瞻性随机对照试验，以确定这些疗法在临床实践中的最佳作用。

CONTROL NETs 是 Lutetium-177 Octreotate（177Lu-Octreotate（Lutate））肽受体放射性核素治疗（PRRT）和卡培他滨（CAP）/替莫唑胺（TEM）化疗（chemotherapy）的平行组 II 期随机开放标签试验：(i)与单独使用 CAPTEM 治疗低度至中度胰腺神经内分泌肿瘤 (pNETs) 相比； (ii) 与单独使用 PRRT 治疗中低级别中肠神经内分泌肿瘤 (mNET) 相比。

总体目标

i) 在以下平行 II 期研究中确定 CAPTEM/PRRT 在活检证实的、低到中级、不可切除、转移性 68Ga-octreotate PET-avid NETs 中的相对活性：A 组：pNETs 和 B 组：mNETs。

ii) 为未来的比较 III 期随机对照试验提供信息，以确定 pNET 和 mNET 的最佳疗法。

设计

两个平行的非比较组随机、对照、多中心 II 期、2 臂开放标签对照试验，2:1 分配（实验：对照）

  1. 研究 A：pNET：PRRT/CAPTEM 与 CAPTEM（对照）
  2. 研究 B：mNET：PRRT/CAPTEM 与 PRRT（对照）

将使用最小化方法进行随机化。

患者将按以下方式分层：

  • 以前的全身治疗方案 (0,1 v 2)
  • WHO 肿瘤分级：低级 - G1 (Ki67
  • 仅内脏与内脏骨转移
  • 治疗机构

人口

本研究的目标人群是同意患有晚期、不可切除的低级或中级 (Ki-67

评估

  • 将在每个治疗周期评估患者的毒性
  • CT 包括肝脏的 3 相位对比 CT 将在基线时进行，然后每 2 个月 (pNET) 或每 4 个月 (pNET) 进行一次，直到 RECIST v1.1 的放射学进展。
  • 将在基线时进行 68Ga-DOTATATE PET CT 扫描，然后每 4 个月进行一次，直到通过 RECIST v1.1 进行放射学进展。
  • 18F-FDG PET 扫描可根据治疗临床医生的判断在基线时进行，然后每 2 个月进行一次，直到 RECIST v1.1 的放射学进展）用于 G2 NETS。
  • 24 小时全身平面伽马成像将在 PRRT 给药后的第二天进行（每 2 个月一次）。
  • 血清生物标志物将每 4 个月进行一次，直到疾病进展。
  • 使用 QLC C30 和 QLQ-GINET21 每 2 个月进行一次生活质量评估，直至疾病进展。
  • 将每 2 个月使用 EQ-5D-5L 对健康公用事业进行评估，直至完成研究跟进。

统计考虑

这两项研究均基于 Simon 的两阶段设计，并使用 2:1 随机化（实验：对照）进行随机化。 预计约有 30% 的 G1 患者和 70% 的 G2 患者。

研究 A，pNETs (n=90) 将具有 80% 的功效和 95% 的置信区间，以排除 60% 的 12 个月 PFS，以支持实验组中更有趣的 77% 的比率。

对于研究 B，mNETs (n=75)，对照组 24 个月的 PFS 预计为 52%。 因此，研究 B 将具有 80% 的功效和 95% 的置信区间来证明实验组 24 个月的 PFS 率为 70%，这一结果值得进一步调查。

这两项研究的总样本量为 165 名患者，将在 2 年内累积。

患者将被随访至少 2 年。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

75

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 澳大利亚
    • New South Wales
      • St Leonards、New South Wales、澳大利亚、2065
        • Royal North Shore Hospital
    • Queensland
      • Herston、Queensland、澳大利亚、4029
        • Royal Brisbane and Women's Hospital
    • Victoria
      • East Melbourne、Victoria、澳大利亚、8006
        • Peter MacCallum Cancer Centre
    • Western Australia
      • Murdoch、Western Australia、澳大利亚、6150
        • Fiona Stanley Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • ≥ 18 岁的成年人，经组织学证实，中度至分化良好的 G1/2 胰腺或中肠 NETs，Ki-67 < 20%；
  • 68Ga-octreotate PET 扫描证明存在适合 PRRT 的生长抑素受体亲合力；
  • 在 ≤ 2 次既往全身治疗期间或之后进展的进行性晚期/转移性疾病；
  • 无法切除的疾病，由适当的专业外科医生确定或被认为不适合肝脏定向治疗，其中肝脏是唯一的疾病部位；
  • ECOG 体能状态 0-2；
  • 吞咽口服药物的能力；
  • 足够的肾功能（通过 DTPA 或 51CR-EDTA 测量的肌酐清除率 > 50 ml/min）、骨髓功能（Hb > 9 g/d/L、ANC > 1.5 x109L 和血小板 > 100 x 10/L）；
  • 足够的肝功能（血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN，丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x ULN（肝转移患者≤ 5 x ULN））。 INR ≤ 1.5（或在入组时服用稳定剂量的 LMW 肝素超过 2 周）；
  • 至少9个月的预期寿命；
  • 在随机分组后 28 天内计划并能够开始的研究治疗； )
  • 愿意并能够遵守所有研究要求，包括治疗、时间安排和/或所需评估的性质；
  • 签署书面知情同意书。

排除标准：

  • 小肠（中肠）或胰腺 NET 以外的初级 NET；
  • 最近 4 周内接受过细胞毒性化疗、靶向治疗或生物治疗；
  • 先前肝内90Y微球，例如过去六个月的SIR-Spheres；
  • 先前的肽受体放射性核素治疗；
  • 1个月内任何原因的大手术/手术治疗；
  • 在随机分组前的最后三个月内接受过局部区域转移的手术治疗；
  • 中枢神经系统不受控制的转移性疾病。 为符合条件，CNS 转移瘤应已通过手术和/或放疗进行治疗，且患者应​​在随机分组前至少 2 周接受稳定剂量的类固醇治疗，且在此期间神经系统症状没有恶化；
  • 并发疾病控制不佳。 例如。不稳定型糖尿病（注意：在开始试验治疗前应达到最佳血糖控制）；有症状的 NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭、研究开始后 6 个月内的心肌梗死、严重的不受控制的心律失常、不稳定型心绞痛或任何其他具有临床意义的心脏病；
  • 5 年内有其他恶性肿瘤病史，除非以治愈为目的进行治疗并且目前没有疾病证据并且被认为没有未来复发的风险、皮肤鳞状细胞癌或膀胱浅表移行细胞癌符合条件；
  • 任何不受控制的已知活动性感染，包括慢性活动性乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV。 除非有临床指征，否则对这些测试不是强制性的。 已知乙型/丙型肝炎感染的参与者将被允许参加，前提是已记录病毒抑制的证据并且患者仍在接受适当的抗病毒治疗；
  • 可能显着改变卡培他滨/替莫唑胺吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或大量小肠切除术）；
  • 存在任何可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会或地理条件，包括酒精依赖或药物滥用；
  • 怀孕、哺乳或避孕措施不当。 女性必须是绝经后、不育或使用可靠的避孕方法。 育龄妇女必须在注册前 7 天内进行阴性妊娠试验。 男性必须经过手术绝育或使用（如果需要，双重）屏障避孕方法。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：PRRT
7.8GBq 177Lu Octreotate (Lutate) 在第 1 天每 8 周静脉注射 (IV)，共 4 个周期。
药品：辛酸
7.8GBq 177Lu Octreotate (Lutate) 静脉内给药 (IV)
其他名称：
  • 叶酸盐
有源比较器：验证码
口服卡培他滨 750mg/m2 b.i.d. 第 1-14 天和替莫唑胺 75mg/m2 b.i.d. 第 10-14 天，每 28 天为一个周期，最多 8 个周期。
药品：卡培他滨
口服卡培他滨 750mg/m2 b.i.d.
其他名称：
  • 希罗达
药品：替莫唑胺
替莫唑胺 75mg/m2 b.i.d.
实验性的：PRRT/CAPTEM
7.8GBq 177Lu Octreotate (Lutate) 在第 10 天每 8 周静脉注射 (IV)，共 4 个周期，同时口服卡培他滨 750mg/m2 b.i.d. 第 1-14 天和替莫唑胺 75mg/m2 b.i.d. 第 10-14 天最多 4 个周期。
药品：辛酸
7.8GBq 177Lu Octreotate (Lutate) 静脉内给药 (IV)
其他名称：
  • 叶酸盐
药品：卡培他滨
口服卡培他滨 750mg/m2 b.i.d.
其他名称：
  • 希罗达
药品：替莫唑胺
替莫唑胺 75mg/m2 b.i.d.

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期
大体时间：PNETs 12 个月，mNets 24 个月
确定 pNETs（A 组）12 个月时和 mNETs（B 组）24 个月时的无进展生存率 (PFS)。 （根据 RECIST 标准版本 1.1 定义的从随机化时间到疾病进展的 PFS）。
PNETs 12 个月，mNets 24 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
符合 RECIST v1.1 标准的客观肿瘤反应率（部分或完全反应）
大体时间：12 个月或 24 个月（视情况而定）
确定客观肿瘤反应率 (OTRR)（部分或完全反应 (PR/CR)）。
12 个月或 24 个月（视情况而定）
总生存期（任何原因死亡）
大体时间：12 个月或 24 个月（视情况而定）
确定总生存期 (OS)（任何原因导致的死亡）。
12 个月或 24 个月（视情况而定）
安全性（根据 NCI CTCAE v4.0 的最差不良事件发生率）
大体时间：12 个月或 24 个月（视情况而定）
确定安全性（不良事件发生率）。
12 个月或 24 个月（视情况而定）
生活质量（在开始、治疗期间和直到疾病进展时确定的 QOL 评分）
大体时间：12 个月或 24 个月（视情况而定）
确定生活质量 (QoL)（来自 EORTC QLQ C30 和 QLQ-GINET21 问卷的 QoL 分数）
12 个月或 24 个月（视情况而定）
资源利用率（医疗保健资源的使用）和成本效益（在开始、治疗期间和直到随访结束时确定的健康效用评分，与 MBS 和 PBS 数据相关）
大体时间：12 个月或 24 个月（视情况而定）
确定资源利用率（与治疗方案相关的成本、MBS 和 PBS 数据，以及来自 EQ-5D-5L 的健康效用分数）。
12 个月或 24 个月（视情况而定）
临床效益
大体时间：12 个月或 24 个月（视情况而定）
评估经历过该方案临床获益的患者比例。 （临床获益定义为在 12 个月或 24 个月时（视情况而定）经历完全或部分反应（使用 RECIST v1.1）或病情稳定的患者比例）。
12 个月或 24 个月（视情况而定）

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
生物标志物 CgA、Ki-67 和肿瘤 MGMT 表达与生存、反应和安全性。
大体时间：12 个月或 24 个月（视情况而定）
将循环和组织生物标志物与临床研究终点（与生存、反应和安全性相关）相关联，包括但不限于 CgA、Ki-67 和肿瘤 MGMT 表达。
12 个月或 24 个月（视情况而定）
其他反应措施，如 68Ga-DOTATATE、SUVmax、肿瘤更新和生化措施的其他反应措施，如肿瘤标志物、chomogranin A 和患者报告的结果。
大体时间：12 个月或 24 个月（视情况而定）
探索与该疾病相关的其他反应指标（例如 68Ga-DOTATATE、SUVmax 肿瘤摄取）与生化指标的其他反应指标（例如。 肿瘤标志物、嗜铬粒蛋白 A 和患者报告的结果 采用结构和/或功能成像来确定进行性症状或生化反应与常规反应测量之间的关系所采用的 QOL。 在最终数据分析之前，将制定正式的统计分析计划。
12 个月或 24 个月（视情况而定）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Australasian Gastro-Intestinal Trials Group

调查人员

  • 学习椅：Nick Pavlakis, Associate Professor、Royal North Shore Hospital

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2015年11月1日

初级完成 (实际的)

2021年10月31日

研究完成 (实际的)

2021年10月31日

研究注册日期

首次提交

2014年11月4日

首先提交符合 QC 标准的

2015年2月3日

首次发布 (估计)

2015年2月9日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年7月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年7月1日

最后验证

2017年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CTC0120 / AG0114NET

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