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Arimoclomol 在诊断为 C 型尼曼皮克病患者中的前瞻性研究

2024年5月8日 更新者：ZevraDenmark

Arimoclomol 在诊断为尼曼匹克病 C 型患者中进行的前瞻性双盲、随机、安慰剂对照研究

一项针对确诊为 C 型尼曼匹克病 (NPC) 的患者进行的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照治疗研究。

本研究的目的是评估 arimoclomol（与安慰剂相比）作为患者当前规定的最佳护理标准的附加疗法时的疗效和安全性；患者的护理标准可能包括也可能不包括米格司他。

CT-ORZY-NPC-002 研究已经扩展到包括一项开放标签儿科子研究，包括 6 至

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

一项针对确诊为 C 型尼曼匹克病 (NPC) 的患者进行的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照治疗研究。

患报名参加研究。

目的：

本研究的目的是评估 arimoclomol（与安慰剂相比）作为患者当前规定的最佳护理标准的附加疗法时的疗效和安全性；患者的护理标准可能包括也可能不包括米格司他。

随机化：

患者将被随机分配接受安慰剂或 arimoclomol（分配比例为 1:2）。

药代动力学评价（12岁以下）：

为确认所选剂量，12 岁以下的患者将在随机化和开始连续（多次给药）治疗之前接受 arimoclomol 单剂量药代动力学 (PK) 评估。

提前逃脱条款：

对于疾病进展太严重和/或太快的患者，“早期逃避条款”将允许研究者应用逃避途径，这意味着患者可以接受 arimoclomol 治疗（根据盲法阶段研究时间表）并进行随访每年一次，直到 arimoclomol 收到 EU MA 或直到来自受控的 12 个月盲法研究期的数据分析不支持 arimoclomol 的有效性和/或安全性。

学习时间：

盲法阶段研究的持续时间为 12 个月。

在此之后，所有患者将被提供继续进入研究的扩展阶段，其中每位患者将接受 arimoclomol 并接受随访并在 18 个月和 24 个月（随机化后）进行现场访问，然后每年进行一次。 The扩展阶段一直持续到 arimoclomol 获得监管批准，或者直到来自对照、盲法阶段 12 个月研究期的数据分析不支持 arimoclomol 的有效性和/或安全性。

CT-ORZY-NPC-002 方案已更新，包括儿科子研究，包括 6 至

目的：

儿科子研究的目的是评估 36 个月的开放标签 arimoclomol 作为患者当前规定的最佳护理标准的附加疗法时的安全性和耐受性；患者的护理标准可能包括也可能不包括米格司他。

儿科子研究将在参与主要研究的开放地点进行。 计划总共招募 3-5 名患者。 所有患者都将接受 arimoclomol 治疗。

纳入标准：

  • NPC1或NPC2的诊断；

  • NPC诊断证实：

    • 通过 NPC1 或 NPC2 的两个等位基因突变进行遗传确认（脱氧核糖核酸 [DNA] 序列分析），或
    • 只有 NPC1 或 NPC2 的一个等位基因突变加上菲律宾蛋白染色阳性或胆甾烷三醇/氧固醇升高（> 正常上限的 2 倍）。
  • 6至6岁的男性和女性

  • 接受或未接受米格司他治疗；

    • 如果患者正在接受 miglustat 的处方治疗，则在纳入儿科子研究之前剂量必须稳定至少 1 个月
    • 如果患者已停止接受 miglustat 的规定治疗，则必须在纳入儿科子研究之前停止至少 1 个月
  • 在任何与研究相关的程序之前，法定授权代表 (LAR) 已阅读并签署知情同意书 (ICF)
  • LAR 同意患者参与试验设计的所有方面

排除标准：

◦ 接受肝移植或计划进行肝移植

  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) >3 x 年龄和性别的正常上限 (ULN)
  • 血清肌酐水平 >1.5 x ULN 的肾功能不全
  • 患有活动性肝病或长期黄疸或 NPC 以外器官畸形的已知原因的患者
  • 患者在妊娠 37 周前出生
  • 患者体重
  • 患者被诊断为严重的宫内生长受限
  • 患者有严重的神经系统症状
  • 患者已经接受或计划接受骨髓移植

武器与干预：

  1. 用 arimoclomol 胶囊 100 毫克（分散在水中）口服给药（每天 3 次）进行手臂开放标签治疗。 剂量： 以 mL 为单位的剂量基于以 kg 为单位的患者体重。

    随机化：开放标签

    药代动力学：为确认所选剂量，患者将在开始连续治疗前接受 arimoclomol 单剂量药代动力学 (PK) 评估。

    结果测量：主要/安全结果测量

    安全数据的收集：

    • 不良事件 (AE)
    • 生命体征

    [时间范围：筛选 (V1)，至第 1 周（V2 基线）、基线后第 2、4、12、24、36、48、72、96、120 和 144 周]

    o 血液学

    o 临床化学

    [时间范围：筛选 (V1)，至基线后第 2、4、12、24、36、48、72、96、120 和 144 周 - V2]

    次要结果测量 • 通过身体检查捕捉到的临床体征和症状，

    • 以 kg 为单位测量的患者体重相对于基线的变化

    [时间范围：筛选（访问 1）到基线 V2-V1、1、3、6、9、12、15、18、24、30 和基线后 36 个月后 1 周]

    • 以米为单位测量的患者身高相对于基线的变化

    [时间范围：筛选（访问 1）至基线 V2-V1 后 1 周、基线后 3、6、12、18、24、30 和 36 个月]

    • 发育迟缓评分的变化，使用 Bayley III 评分
    • 超声评估的肝脏和脾脏大小相对于基线的变化

    [时间范围：基线，第 6、12 和 18 个月（访问 2、6、8、9）]

研究类型

介入性

注册 (实际的)

50

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

扩展访问

可用的 查看扩展访问记录。

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 丹麦
      • Copenhagen、丹麦、2100
        • University Hospital Copenhagen (Rigshospitalet)
  • 德国
      • Mainz、德国、55131
        • Villa Metabolica, Universitätsmedizin Mainz
      • Munich、德国、80337
        • Dr. von Haunersches Kinderspital der Universität München
  • 意大利
      • Rome、意大利、00165
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
      • Udine、意大利、33100
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria "Santa Maria della Misericordia" di Udin
  • 法国
      • Montpellier、法国、34295 Montpellier Cedex 5
        • CHU de Montpellier
      • Paris、法国、75571 PARIS Cedex 12
        • Hôpital Trousseau
  • 波兰
      • Warsaw、波兰、04-730
        • The Children´s Memorial Istitute Warsaw
  • 瑞士
      • Bern、瑞士、CH-3010
        • INSELSPITAL University Hospital Bern
  • 美国
    • California
      • Oakland、California、美国、94609
        • UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
        • Mayo Clinic Children's Center
  • 英国
      • Birmingham、英国、B4 6NH
        • Birmingham children's Hospital
      • London、英国、WC1N 3JH
        • Great Ormond Street Hospital
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08035
        • Hospital Vall d'Hebron

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

2年 至 18年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

已进入 CTORZYNPC001 研究并已完成 CTORZYNPC001 研究的第 2 次访视 (EOS) 的任何 NP-C 患者。

要么

未进入或未完成 CTORZYNPC001 研究但符合下列所有标准的 NPC 患者：

◦NPC1或NPC2的诊断；

NPC诊断证实：

  • 通过 NPC1 或 NPC2 的两个等位基因突变进行遗传确认（脱氧核糖核酸 [DNA] 序列分析），或

  • 只有 NPC1 或 NPC2 的一个等位基因突变加上菲律宾蛋白染色阳性或胆甾烷三醇/氧固醇升高（> 正常上限的 2 倍）。

    • 2岁至18岁11个月的男女；
    • 接受或未接受米格司他治疗；

    • 如果患者正在接受 miglustat 的处方治疗，则在纳入 CTORZYNPC002 研究之前，必须至少连续 6 个月接受稳定剂量的药物治疗；

      o 如果患者已停止接受 miglustat 的规定治疗，则在纳入 CT-ORZY-NPC-002 研究之前，他们必须已停止至少连续 3 个月；

    • 根据世界卫生组织 (WHO) 标准，体重指数 (BMI) Z 分数 ≥ -2 SD（标准差）与年龄相关；
    • 表现出该疾病的至少一种神经系统症状（例如，但不限于听力损失、垂直核上性凝视麻痹、共济失调、痴呆、肌张力障碍、癫痫发作、构音障碍或吞咽困难）；

    • 能够独立或在协助下行走。

      • 在任何与研究相关的程序之前的书面知情同意书（如果适用于当地法律法规，则同意）；
      • 愿意参与试验设计的所有方面，包括血液采样（PK、血液生物标志物和安全实验室）、皮肤活检和成像（肝脏和脾脏的超声检查）；
      • 能够在预定的访问时间前往相应的临床试验地点进行评估和随访；
      • 所有有生育能力（月经后）的性活跃女性患者必须在研究期间和最后一次 IMP 给药后 1 周内使用高效避孕措施。

高效避孕方法包括：与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射或植入）；宫内节育器 (IUD)；宫内激素释放系统 (IUS)；双侧输卵管阻塞；和输精管结扎的伴侣。

所有有生育潜力女性伴侣（月经后）的性活跃男性患者除了他们的伴侣在研究期间使用的避孕药外，还必须使用含有或不含杀精剂的避孕套，直到最后一次 IMP 给药后 3 个月。

只有将性禁欲定义为在研究​​期间和最后一次 IMP 给药后 1 周（对于有生育能力的女性患者）和最后一次给药后 3 个月内避免异性性交，才认为性禁欲是一种高效的节育方法IMP 剂量（针对有生育潜力女性伴侣的男性患者）。 研究者需要根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。

•能够遵守协议规定的程序/评估和预定的访问。

排除标准：

  • 接受肝移植或计划进行肝移植；
  • 严重肝功能不全（定义为肝实验室参数、AST 和/或 ALT 大于年龄和性别正常上限的三倍（中央实验室评估）；
  • 肾功能不全，血清肌酐水平超过正常上限的 1.5 倍（中心实验室评估）；
  • 已知或怀疑对 IMP（arimoclomol 或成分）过敏或不耐受；
  • 研究者认为，患者的临床状况不允许按照方案规定的程序进行所需的血液采集和/或皮肤活检；
  • 在研究期间或进入研究前 4 周内使用任何研究药物进行治疗。

这包括在研究期间使用任何研究药物治疗以尝试治疗 NP-C；

  • 怀孕或哺乳；
  • 不允许目前参加另一项试验，除非它是一项非干预性研究，并且该试验的唯一目的是为了长期随访/生存数据（注册）；

  • 对于尚未完成 CTORZYNPC001 研究且满足下列任何标准的患者：

    • 书面同意前2个月内出现不受控制的严重癫痫发作期（至少连续3次需要药物治疗的严重癫痫发作）的患者。 这包括在入组前 2 个月内癫痫发作的频率、类型或持续时间不稳定、需要在入组前 2 个月内改变抗癫痫药物剂量（体重调整除外）的患者，或需要3 种或更多种抗癫痫药物来控制癫痫发作；
    • 无神经症状的患者；
    • NP-C 疾病的严重表现会干扰患者遵守本协议要求的能力；
    • 在研究登记前 4 周内用任何 IMP 治疗。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Arimoclomol 单次 PK 剂量
12 岁以下的参与者在第 1 天根据参与者的体重接受单次口服剂量的 arimoclomol 胶囊。
药品：阿莫氯酚
实验性的：Arimoclomol（12 个月双盲期）
参与者每天口服 3 次 Arimoclomol 胶囊 (TID)，持续 12 个月。 根据参与者的体重，剂量为 31-124 mg arimoclomol 碱 TID（相当于 50-200 mg arimoclomol 柠檬酸盐 TID）。
药品：阿莫氯酚
安慰剂比较：安慰剂（12 个月双盲期）
参与者接受匹配的安慰剂胶囊（关于重量、外观、气味、味道等）口服 TID 12 个月。
药品：安慰剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
基于 5 域 NPCCSS 总分评估的尼曼匹克病 C 型 (NPC) 疾病严重程度的基线变化
大体时间：第 12 个月的基线
NPC 疾病严重程度根据 5 域 NPC 临床严重程度量表 (NPCCSS) 进行评估。 5 域 NPCCSS 侧重于参与者、护理人员和 NPC 专家确定的在评估 NPC 疾病进展时与临床最相关的领域：行走、精细运动技能、吞咽、认知和言语。 该比例源自原始的 17 域 NPCCSS。 根据临床评估、观察和与参与者/护理人员的访谈，每个领域的评分为 0-5。 总分是5个领域得分的总和，范围为0-25分，得分越高表示临床损伤越严重。
第 12 个月的基线

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
临床总体印象改善量表 (CGI-I) 中的反应者百分比 - 定义为 CGI-I 分数保持稳定或显示改善的参与者百分比（FDA 认为该结果测量是共同主要的）
大体时间：第 12 个月
CGI-I 是一个 7 分制量表，用于评估参与者状况的总体改善情况。 临床医生对参与者的评分为 1 = 改善很大，2 = 改善很大，3 = 改善很小，4 = 没有变化，5 = 稍微变差，6 = 变差很多，或 7 = 变差很多。 因此，分数范围为 1-7，分数越低表示改善越大。 响应者是在第 12 个月得分为 1 或 2 的参与者。
第 12 个月
5 域 NPCCSS 中响应者的百分比 - 定义为 5 域 NPCCSS 分数与基线相比保持稳定或有所提高的参与者
大体时间：第 12 个月的基线
NPC 疾病严重程度根据 5 域 NPC 临床严重程度量表 (NPCCSS) 进行评估。 5 域 NPCCSS 侧重于参与者、护理人员和 NPC 专家确定的在评估 NPC 疾病进展时与临床最相关的领域：行走、精细运动技能、吞咽、认知和言语。 该比例源自原始的 17 域 NPCCSS。 根据临床评估、观察和与参与者/护理人员的访谈，每个领域的评分为 0-5。 总分是5个领域得分的总和，范围为0-25分，得分越高表示临床损伤越严重。 稳定被定义为参与者在 5 个领域的总分在第 12 个月与基线时相同。 改进被定义为参与者在第 12 个月的总分低于基线。
第 12 个月的基线
恶化的时间
大体时间：第 12 个月的基线
恶化时间定义为与 5 域 NPC 临床严重程度量表 (NPCCSS) 的基线相比，参与者达到预定义的最小临床重要差异 (MCID) 2 分的时间。 5 域 NPCCSS 侧重于参与者、护理人员和 NPC 专家确定的在评估 NPC 疾病进展时与临床最相关的领域：行走、精细运动技能、吞咽、认知和言语。 该比例源自原始的 17 域 NPCCSS。 根据临床评估、观察和与参与者/护理人员的访谈，每个领域的评分为 0-5。 总分是5个领域得分的总和，范围为0-25分，得分越高表示临床损伤越严重。 每组报告的值是第 25 个百分位的 Kaplan-Meier 估计值和 95% 置信区间。
第 12 个月的基线
病情恶化的参与者百分比
大体时间：第 6 个月和第 12 个月
恶化被定义为参与者在其 5 域 NPC 临床严重程度量表 (NPCCSS) 上达到了预定义的 2 分 MCID。 5 域 NPCCSS 侧重于参与者、护理人员和 NPC 专家确定的在评估 NPC 疾病进展时与临床最相关的领域：行走、精细运动技能、吞咽、认知和言语。 该比例源自原始的 17 域 NPCCSS。 根据临床评估、观察和与参与者/护理人员的访谈，每个领域的评分为 0-5。 总分是5个领域得分的总和，范围为0-25分，得分越高表示临床损伤越严重。
第 6 个月和第 12 个月
除了听觉域（即听觉和听觉脑干反应）之外的 17 个域 NPCCSS 中的基线变化
大体时间：基线至 6 个月和 12 个月
NPC 临床严重程度量表 (NPCCSS) 是一种针对特定疾病、临床医生报告的结果测量方法，旨在描述和量化 NPC 疾病进展。 17 个领域的 NPCCSS 包括 9 个主要领域和 8 个次要领域的临床体征和症状，其分级为 0-5（主要领域）或 0-2（次要领域）。 总分是17个领域得分的总和，范围为0～61分，得分越高表示临床损伤越严重。
基线至 6 个月和 12 个月
5 域 NPCCSS 分数相对于基线的变化
大体时间：基线至 6 个月
5 域 NPC 临床严重程度量表 (NPCCSS) 侧重于参与者、护理人员和 NPC 专家在评估 NPC 疾病进展时确定为最具临床相关性的领域：行走、精细运动技能、吞咽、认知和言语。 该比例源自原始的 17 域 NPCCSS。 根据临床评估、观察和与参与者/护理人员的访谈，每个领域的评分为 0-5。 总分是5个领域得分的总和，范围为0-25分，得分越高表示临床损伤越严重。
基线至 6 个月
NPCCSS 每个单独领域的基线变化
大体时间：基线至 6 个月和 12 个月
NPC 临床严重程度量表 (NPCCSS) 是一种针对特定疾病、临床医生报告的结果测量方法，旨在描述和量化疾病进展。 17 域 NPCCSS 包括九个主要（行走、认知、眼球运动、精细运动、听力、记忆、癫痫发作、言语、吞咽）和八个次要（听觉脑干反应、行为、痴呆性猝倒、反射亢进、尿失禁、发作性睡病、精神疾病、呼吸问题）领域，这些领域的评分等级为 0-5（主要领域）或 0-2（次要领域）。 较高的分数表示更严重的临床损害。
基线至 6 个月和 12 个月
NPC 临床数据库 (NPC-CDB) 评分相对于基线的变化（修改后的“Stampfer 评分”）
大体时间：基线至 6 个月和 12 个月
NPC 临床数据库 (NPC-cdb) 评分旨在反映参与者当前的临床状态。 NPC-cdb 分数代表历史症状和当前状态。 该测试包括十个方面：内脏体征、发育、运动功能、眼球运动异常、癫痫发作/猝倒/发作性睡病、认知能力和记忆、行为和精神异常、言语、听力和日常生活能力。 当前状态评分是在评估时被认为与疾病相关的 72 种症状的严重程度加权总和。 每个症状的得分在 1 到 5 之间，最高得分为 125。 分数的增加反映了参与者能力的降低。
基线至 6 个月和 12 个月
生活质量从基线发生变化的参与者百分比 (EQ-5D-Y)
大体时间：基线至 6 个月和 12 个月

EQ-5D-Y 描述系统包括 5 个描述项目：活动能力、自理、进行日常活动、有疼痛或不适感以及感到焦虑或抑郁。 每个维度有 3 个级别：没有问题、有些问题和很多问题。 通过在 6 个月和 12 个月时使用帕累托原则探索每位参与者 EQ-5D-Y 的 5 个单独项目的变化，以显示感到以下情况的参与者人数 (%)：

  • 更好（至少在一个维度上更好，并且在任何其他维度上都没有更差），
  • 更差（至少在一个维度上更差，而在任何其他维度上都没有更好）
基线至 6 个月和 12 个月
共济失调评估和评级量表 (SARA) 评分相对于基线的变化
大体时间：基线至 6 个月和 12 个月
SARA 包括八项反映小脑性共济失调的神经系统表现。 该测试对参与者的运动功能进行了直接而简单的描述。 测试包括8个测试项目：步态、站姿、坐姿、言语障碍、手指追逐、鼻指测试、快速交替手部动作、足跟胫滑。 8个项目的总分从0分（小脑功能正常）到40分（不能完成任何测试项目）。
基线至 6 个月和 12 个月
完成九孔钉测试 (9HPT) 所用时间相对于基线的变化
大体时间：基线至 6 个月和 12 个月
9HPT 测试是对精细运动协调功能、眼/手协调能力以及遵循简单方向的能力的直接而简单的测量。 9HPT 是一项定时测试，其中九个钉子从钉板上的九个孔中插入和移除。 从惯用手开始测试双手。 记录使用每只手完成 9 个 HPT 所花费的时间。
基线至 6 个月和 12 个月
严重程度临床总体印象量表 (CGI-S) 每个严重程度类别中参与者的百分比
大体时间：第 6 个月和第 12 个月
CGI-S 是一个 7 点量表，要求临床医生在评估时对参与者疾病的严重程度进行评分。 1 级被认为是正常的，或者症状最不严重，7 级被认为病得很重，或者症状最严重。 因此，分数范围为 1-7，分数越低表示疾病越不严重。
第 6 个月和第 12 个月
临床整体印象改善量表 (CGI-I) 每个类别的参与者百分比
大体时间：第 6 个月和第 12 个月
CGI-I 是一个 7 分制量表，用于评估参与者状况的总体改善情况。 临床医生对参与者的评分为 1 = 改善很大，2 = 改善很大，3 = 改善很小，4 = 没有变化，5 = 稍微变差，6 = 变差很多，或 7 = 变差很多。 因此，分数范围为 1-7，分数越低表示改善越大。
第 6 个月和第 12 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

ZevraDenmark

调查人员

  • 首席研究员：Karl-Eugen Mengel、SphinCS GmbH, Hochheim, Germany

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2016年6月14日

初级完成 (实际的)

2018年6月25日

研究完成 (估计的)

2025年1月31日

研究注册日期

首次提交

2015年11月12日

首先提交符合 QC 标准的

2015年11月19日

首次发布 (估计的)

2015年11月23日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年5月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年5月8日

最后验证

2024年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CT-ORZY-NPC-002

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