Arimoclomol prospektiv undersøgelse i patienter diagnosticeret med NiemannPick sygdom type C

Et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret terapeutisk studie hos patienter med bekræftet diagnose af NiemannPick sygdom type C (NPC).

Patienterne skal enten 1) have gennemført besøg 2 (afslutningen af ​​undersøgelsen [EOS]) af CTORZYNPC001-studiet eller 2) opfylde kriterierne for denne undersøgelse, herunder et krav om stabil behandling med miglustat i 6 måneder (hvis i behandling med miglustat) før optagelse i studiet.

Sigte:

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​arimoclomol (sammenlignet med placebo), når det administreres som en supplerende terapi til patientens nuværende ordinerede bedste plejestandard; patientens standard for pleje kan, eller måske ikke, omfatte miglustat.

Randomisering:

Patienterne vil blive randomiseret til at modtage placebo eller arimoclomol (med et tildelingsforhold på 1:2).

Farmakokinetisk evaluering (alder under 12):

For at bekræfte den valgte dosis vil patienter under 12 år gennemgå en enkeltdosis farmakokinetisk (PK) arimoclomol-evaluering før randomisering og påbegyndelse af kontinuerlig (multiple doser) behandling.

Tidlig flugtklausul:

Hos patienter, hvis sygdomsprogression er for alvorlig og/eller for hurtig, vil "early escape-klausulen" give investigator mulighed for at anvende flugtvejen, som indebærer, at patienten kan behandles med arimoclomol (i henhold til blindfaseundersøgelsesplanen) og følges. op på årsbasis, indtil arimoclomol har modtaget EU MA, eller indtil analysen af ​​data fra den kontrollerede, 12 måneders blindede fase studieperiode ikke understøtter effektiviteten og/eller sikkerheden af ​​arimoclomol.

Studievarighed:

Varigheden af ​​den blindede fase-undersøgelsesperiode vil være 12 måneder.

Herefter vil alle patienter blive tilbudt at fortsætte ind i forlængelsesfasen af ​​undersøgelsen, hvor hver patient vil modtage arimoclomol og blive fulgt op og deltage i besøg på stedet efter 18 måneder og 24 måneder (efter randomisering) og derefter på årsbasis derefter. forlængelsesfasen løber, indtil arimoclomol har modtaget myndighedsgodkendelse, eller indtil analysen af ​​data fra den kontrollerede, blindede fase på 12 måneders studieperiode ikke understøtter effektiviteten og/eller sikkerheden af ​​arimoclomol.

CT-ORZY-NPC-002-protokollen er blevet opdateret til at omfatte et pædiatrisk delstudie, der inkluderer nye og naive patienter i alderen 6 til

Sigte:

Formålet med det pædiatriske delstudie er at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​36 måneders åben arimoclomol, når det administreres som en tilføjelsesbehandling til patientens nuværende ordinerede bedste plejestandard; patientens standard for pleje kan, eller måske ikke, omfatte miglustat.

Den pædiatriske delundersøgelse vil køre på de åbne steder, der deltager i hovedundersøgelsen. I alt 3-5 patienter er planlagt til at blive indskrevet. Alle patienter vil blive behandlet med arimoclomol.

Inklusionskriterier:

• Diagnose af NPC1 eller NPC2;

• NPC-diagnose bekræftet af:

  • Genetisk bekræftet (deoxyribonukleinsyre [DNA] sekvensanalyse) ved mutationer i begge alleler af NPC1 eller NPC2, ELLER
  • Mutation i kun én allel af NPC1 eller NPC2 plus enten positiv filipinfarvning eller forhøjet kolestantriol/oxysterol (>2 x øvre normalgrænse).
• Hanner og hunner i alderen 6 til

• Behandlet eller ikke behandlet med miglustat;

  • Hvis en patient er på ordineret behandling med miglustat, skal dosis have været stabil i mindst 1 måned før optagelse i det pædiatriske delstudie
  • Hvis en patient er blevet seponeret fra den ordinerede behandling med miglustat, skal den have været seponeret i mindst 1 måned før optagelse i det pædiatriske delstudie
• Den juridiske autoriserede repræsentant (LAR) har læst og underskrevet den informerede samtykkeformular (ICF) forud for undersøgelsesrelaterede procedurer
• LAR accepterer, at patienten deltager i alle aspekter af forsøgets design

Ekskluderingskriterier:

◦ Modtager af en levertransplantation eller en planlagt levertransplantation

• Aspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) >3 x øvre normalgrænse (ULN) for alder og køn
• Nyreinsufficiens med serumkreatininniveau >1,5 x ULN
• Patienter med kendte årsager til aktiv leversygdom eller langvarig ikterus eller misdannelse af andre organer end NPC
• Patienten blev født før 37. svangerskabsuge
• Patientvægt
• Patienten er diagnosticeret med alvorlig intrauterin vækstrestriktion
• Patienten har alvorlige neurologiske symptomer
• Patienten har modtaget eller planlægger at modtage en knoglemarvstransplantation

Våben og intervention:

1. arm åben behandling med arimoclomol kapsler 100 mg (dispergeret i vand) til oral administration (3 gange dagligt). Doser: Dosis i ml er baseret på patientens vægt i kg.

   Randomisering: Open Label

   Farmakokinetisk: For at bekræfte den valgte dosis vil patienterne gennemgå en enkeltdosis farmakokinetisk (PK) arimoclomol-evaluering før påbegyndelse af kontinuerlig behandling.

   Resultatmål: Primære/sikkerhedsmæssige resultatmål

   Indsamling af sikkerhedsdata:

   • Uønskede hændelser (AE'er)
   • Vitale tegn

   [Tidsramme: Screening (V1), til uge 1 (V2 baseline), uge ​​2, 4, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120 og 144 efter baseline]

   o Hæmatologi

   o Klinisk kemi

   [Tidsramme: Screening (V1), til uge 2, 4, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120 og 144 efter baseline - V2]

   Sekundære resultatmål • Kliniske tegn og symptomer fanget gennem fysisk undersøgelse,

   • Ændring fra baseline i patientvægt målt i kg

   [Tidsramme: Screening (besøg 1) til baseline V2 - 1 uge efter V1, 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30 og 36 måneder efter baseline]

   • Ændring fra baseline i patienthøjde målt i meter

   [Tidsramme: Screening (besøg 1) til baseline V2 - 1 uge efter V1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder efter baseline]

   • Ændring i udviklingsforsinkelsesscoring ved hjælp af Bayley III-score
   • Ændringer fra baseline i størrelsen af ​​leveren og milten vurderet ved ultralyd

   [Tidsramme: Baseline, måneder 6, 12 og 18 (besøg 2, 6, 8, 9)]