Entospletinib（ENTO）在初诊aaIPI>=1化疗DLBCL患者中的研究

纳入标准：

1. 经组织学证实为新发 DLBCL（CD20 阳性）的患者（参见第 20.6 节 - 附录 4）
2. 签署知情同意书之日年龄在 60 至 80 岁之间
3. 年龄调整后的国际预后指数 (aaIPI) 评分 ≥ 1
4. DLBCL 没有预先治疗。 然而，在开始治疗之前，允许使用 1mg/kg/天泼尼松或等效药物进行最多 14 天的前期治疗
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2（0 或 1 仅适用于 1b 期）
6. 开始使用 Entospletinib 前的预期寿命≥ 90 天（3 个月）
7. 签署知情同意书
8. 至少一个二维可测量病灶定义为至少一个 CT 扫描≥ 1.5 cm 的淋巴结或肿瘤病灶
9. 在基线时进行的氟脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描 (PET-CT) 结果为 FDG 阳性

10. 足够的血液学功能定义如下（除非继发于淋巴瘤对骨髓的累及）：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.5 X 10^9 G/l 和
    • 血小板计数 ≥ 75 X 10^9/l 在过去 7 天内无血小板输注依赖性并且
    • 血红蛋白水平 > 9 g/dl（可能接受输血）

11. 足够的肝功能定义如下：

    • 总胆红素 <1.5 正常上限 (ULN)，除了吉尔伯特综合征的非结合高胆红素血症和
    • 碱性磷酸酶（没有骨病）、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 3 X ULN
12. 根据当地机构公式计算的肌酐清除率 > 40 毫升/分钟，肾功能良好
13. 必须对既往患有乙型肝炎的患者进行抗病毒预防并监测乙型肝炎病毒 (HBV) DNA；如果无法检测到丙型肝炎病毒 (HCV) RNA，则既往患有丙型肝炎的患者符合条件。
14. 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 超声心动图或多门控采集 (MUGA) 扫描的 50%
15. 足够的组织用于对起源细胞进行中央回顾性检测（基线时必须提供 10-15 张肿瘤活检切片）

16. 具有生育潜力的异性恋活跃女性（如协议中所定义）必须：

    • 在基线时和首次研究药物给药前 (C1D-4) 的血清妊娠试验呈阴性
    • 在第一次研究药物给药前至少 2 个月采用了至少一种可靠的避孕方法 (C1D-4)
    • 同意从周期 1 第 -4 天到最后一次治疗后 12 个月使用高效避孕方法（如方案中定义）
17. 具有育龄伴侣的异性恋活跃男性必须同意在治疗期间和最后一次治疗后 12 个月内使用可靠的避孕方法
18. 男性受试者必须同意从第 1 周期第 -4 天到最后一次治疗后 12 个月避免捐精

排除标准：

1. DLBCL 中枢神经系统或脑膜受累
2. 化疗方案中包含的任何药物的禁忌症
3. 先前使用 Entospletinib 或其他脾脏酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂治疗

4. 既往有其他恶性肿瘤病史的患者，例外情况包括：

   • 在治愈性局部治疗（手术切除）后至少 3 年无病的受试者，
   • 具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或手术完全切除的原位癌病史的受试者。
5. 目前正在接受质子泵抑制剂治疗和目前正在接受强细胞色素 P450 3A (CYP3A) 或 CYP2C9 诱导剂或中度 CYP2C9 诱导剂药物治疗的患者。
6. 持续的活动性肺炎
7. 周围感觉或运动神经病变等级 > 1。
8. 研究药物首次给药前 4 周内的大手术（任何时候都允许进行小手术，包括经皮活检、中心线放置）
9. 无法服用口服药物或吸收不良综合征或任何其他会损害服用 entospletinib 能力的不受控制的胃肠道疾病
10. 显着心血管损害：充血性心力衰竭大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级、不稳定型心绞痛、心肌梗死或中风，首次服用 entospletinib 或室性心律失常后 6 个月内
11. 研究者判断为活动性感染
12. 已知对 ENTO 过敏
13. 先天性免疫缺陷或已知 HIV（人类免疫缺陷病毒感染）或活动性乙型或丙型病毒性肝炎
14. 研究者判断会显着增加与受试者参与研究相关的风险的任何其他重大疾病
15. 接受过实体器官移植和干细胞移植的受试者
16. 既往接受过 B 细胞淋巴瘤或里氏转化的治疗
17. 原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤