Studio di Entospletinib (ENTO) in pazienti con DLBCL di nuova diagnosi con aaIPI>=1 trattati con chemioterapia

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con DLBCL de novo confermato istologicamente (CD20 positivo) (cfr. sezione 20.6 - Appendice 4)
2. Età compresa tra i 60 e gli 80 anni compresi, al giorno della firma del documento di consenso informato
3. Punteggio dell'International Prognosis Index (aaIPI) aggiustato per età ≥ 1
4. Nessun trattamento precedente per DLBCL. Tuttavia, il trattamento prefase con 1 mg/kg/giorno di prednisone o equivalente, per un massimo di 14 giorni, è consentito prima di iniziare il trattamento
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (0 o 1 solo per la fase 1b)
6. Aspettativa di vita ≥ 90 giorni (3 mesi) prima di iniziare Entospletinib
7. Consenso informato firmato
8. Almeno una lesione misurabile bidimensionalmente definita come almeno un linfonodo o lesione tumorale alla TC ≥ 1,5 cm
9. tomografia a emissione di positroni (PET-CT) con fluorodesossiglucosio (FDG) eseguita al basale con un risultato positivo per FDG

10. Adeguate funzioni ematologiche definite come segue (a meno che non siano secondarie al coinvolgimento del midollo osseo da parte del linfoma):

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 X 10^9 G/l e
    • Conta piastrinica ≥ 75 X 10^9/l senza dipendenza da trasfusione piastrinica negli ultimi 7 giorni e
    • Livello di emoglobina > 9 g/dl (può ricevere trasfusioni)

11. Adeguata funzionalità epatica definita come segue:

    • Bilirubina totale <1,5 limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert e
    • Fosfatasi alcalina (in assenza di malattia ossea), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3 X ULN
12. Funzionalità renale adeguata calcolata da una clearance della creatinina > 40 ml/min secondo la formula istituzionale locale
13. I pazienti con precedente epatite B devono essere sottoposti a profilassi antivirale e al monitoraggio del DNA del virus dell'epatite B (HBV); I pazienti con precedente epatite C sono idonei se l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) non è rilevabile.
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% dell'ecocardiografia o della scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA)
15. Tessuto adeguato per il test retrospettivo centrale per la cellula di origine (al basale devono essere disponibili 10-15 vetrini di biopsia del tumore)

16. Le femmine eterosessuali in età fertile (come definito nel protocollo) devono:

    • avere un test di gravidanza su siero negativo al basale e prima della prima somministrazione del farmaco in studio (C1D-4)
    • aver praticato almeno 1 metodo contraccettivo affidabile per almeno 2 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio (C1D-4)
    • accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (come definiti nel protocollo) dal ciclo 1 giorno -4 fino a 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento
17. I maschi eterosessuali attivi con partner in età fertile devono accettare di utilizzare forme contraccettive affidabili durante il trattamento e fino a 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento
18. I soggetti di sesso maschile devono accettare di evitare la donazione di sperma dal ciclo 1 giorno -4 fino a 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento

Criteri di esclusione:

1. Sistema nervoso centrale o coinvolgimento meningeo con DLBCL
2. Controindicazione a qualsiasi farmaco contenuto nel regime chemioterapico
3. Precedente trattamento con Entospletinib o altro inibitore della tirosina chinasi della milza (SYK)

4. Pazienti con una precedente storia di altri tumori maligni, le eccezioni includono:

   • un soggetto libero da malattia dopo trattamento curativo locale (resezione chirurgica) da almeno 3 anni,
   • un soggetto con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ con escissione chirurgica completa.
5. Pazienti che assumono una terapia in corso con inibitori della pompa protonica e una terapia in corso con medicinali che sono forti induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) o CYP2C9 o moderati induttori del CYP2C9.
6. Polmonite attiva in corso
7. Grado di neuropatia periferica sensoriale o motoria > 1.
8. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (procedure minori tra cui biopsia transcutanea, posizionamento della linea centrale sono consentite in qualsiasi momento)
9. Incapacità di assumere farmaci per via orale o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata che comprometterebbe la capacità di assumere entospletinib
10. Compromissione cardiovascolare significativa: insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose di entospletinib o aritmia ventricolare
11. Infezione attiva secondo il giudizio del ricercatore
12. Ipersensibilità nota a ENTO
13. Immunodeficienza congenita o HIV noto (infezione da virus dell'immunodeficienza umana) o epatite virale attiva B o C
14. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del soggetto allo studio
15. Soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi e trapianto di cellule staminali
16. Trattamento precedente per linfoma a cellule B o trasformazione di Richter
17. Linfoma primitivo a cellule B del mediastino