Изучение энтосплетиниба (ENTO) у пациентов с недавно диагностированной ДВККЛ с aaIPI>=1, получавших химиотерапию

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически подтвержденным de novo DLBCL (CD20-положительным) (см. раздел 20.6 - Приложение 4)
2. Возраст от 60 до 80 лет включительно на день подписания документа об информированном согласии
3. Скорректированный по возрасту показатель Международного индекса прогноза (aaIPI) ≥ 1
4. Отсутствие предшествующего лечения ДВККЛ. Тем не менее, перед началом лечения разрешено предварительное лечение преднизолоном в дозе 1 мг/кг/день или его эквивалентом в течение максимум 14 дней.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (0 или 1 только для фазы 1b)
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 90 дней (3 месяца) до начала приема энтосплетиниба
7. Подписанное информированное согласие
8. По крайней мере одно двумерное измеримое поражение, определяемое как по крайней мере один узел или опухолевое поражение на КТ ≥ 1,5 см
9. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) с фтордезоксиглюкозой (ФДГ), выполненная на исходном уровне с положительным результатом ФДГ

10. Адекватные гематологические функции определяются следующим образом (за исключением вторичного поражения костного мозга лимфомой):

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,5 X 10^9 Г/л и
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 X 10 ^ 9 / л без зависимости от переливания тромбоцитов в течение последних 7 дней и
    • Уровень гемоглобина > 9 г/дл (может потребоваться переливание)

11. Адекватная функция печени определяется следующим образом:

    • Общий билирубин <1,5 верхней границы нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера и
    • Щелочная фосфатаза (при отсутствии заболевания костей), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 X ULN
12. Адекватная функция почек, рассчитанная по клиренсу креатинина > 40 мл/мин по местной формуле учреждения
13. Пациентам с предшествующим гепатитом В необходимо проводить противовирусную профилактику и проводить мониторинг ДНК вируса гепатита В (ВГВ); Пациенты с предшествующим гепатитом С имеют право на участие, если РНК вируса гепатита С (ВГС) не определяется.
14. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50 % по данным эхокардиографии или сканирования с множественным стробированием (MUGA)
15. Адекватная ткань для центрального ретроспективного тестирования клеток происхождения (10-15 слайдов биопсии опухоли должны быть доступны на исходном уровне)

16. Гетеросексуально активные женщины детородного возраста (как определено в протоколе) должны:

    • иметь отрицательный сывороточный тест на беременность на исходном уровне и до первого введения исследуемого препарата (C1D-4)
    • практиковали как минимум 1 надежный метод контрацепции в течение как минимум 2 месяцев до первого введения исследуемого препарата (C1D-4)
    • согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции (как определено в протоколе) с 1-го цикла до 4-го дня и до 12 месяцев после последнего введения лечения.
17. Гетеросексуальные активные мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование надежных форм контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после последнего курса лечения.
18. Субъекты мужского пола должны согласиться избегать донорства спермы с 1-го по 4-й цикл до 12 месяцев после последнего введения лечения.

Критерий исключения:

1. Поражение центральной нервной системы или мозговых оболочек при ДВККЛ
2. Противопоказания к любому препарату, входящему в схему химиотерапии.
3. Предварительное лечение энтосплетинибом или другим ингибитором тирозинкиназы селезенки (SYK)

4. Пациенты с предшествующей историей других злокачественных новообразований, исключения включают:

   • субъект, у которого не было признаков заболевания после лечебного местного лечения (хирургической резекции) в течение не менее 3 лет,
   • субъект с историей полностью резецированного немеланомного рака кожи или карциномы in situ с полным хирургическим удалением.
5. Пациенты, получающие текущую терапию ингибиторами протонной помпы и текущую терапию препаратами, которые являются сильными индукторами цитохрома P450 3A (CYP3A) или CYP2C9 или умеренными индукторами CYP2C9.
6. Текущий активный пневмонит
7. Периферическая сенсорная или моторная невропатия > 1 степени.
8. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (незначительные процедуры, включая чрескожную биопсию, установку центральной катетеризации, разрешены в любое время)
9. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание, которое может ухудшить способность принимать энтосплетиниб.
10. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы энтосплетиниба или желудочковая аритмия.
11. Активная инфекция по оценке исследователя
12. Известная гиперчувствительность к ENTO
13. Врожденный иммунодефицит или известный ВИЧ (инфекция вирусом иммунодефицита человека) или активный вирусный гепатит B или C
14. Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием субъекта в исследовании.
15. Субъекты, перенесшие трансплантацию солидных органов и трансплантацию стволовых клеток
16. Предшествующее лечение В-клеточной лимфомы или трансформации Рихтера
17. Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома