Studie av Entospletinib (ENTO) hos nylig diagnostiserte DLBCL-pasienter med aaIPI>=1 behandlet med kjemiterapi

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med histologisk bekreftet de novo DLBCL (CD20 positiv) (jf pkt. 20.6 - Vedlegg 4)
2. Alder mellom 60 og 80 år inkludert, på dagen for underskrift av informert samtykkedokument
3. Aldersjustert International Prognosis Index (aaIPI) score ≥ 1
4. Ingen tidligere behandling for DLBCL. Prefasebehandling med 1mg/kg/dag prednison eller tilsvarende, i maksimalt 14 dager, er imidlertid tillatt før behandlingen starter
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 (0 eller 1 bare for fase 1b)
6. Forventet levealder på ≥ 90 dager (3 måneder) før behandling med Entospletinib
7. Signert informert samtykke
8. Minst én todimensjonalt målbar lesjon definert som minst én node eller tumorlesjon på CT-skanning ≥ 1,5 cm
9. fluordeoksyglukose (FDG) positronemisjonstomografi (PET-CT) utført ved baseline med et FDG positivt resultat

10. Tilstrekkelige hematologiske funksjoner definert som følger (med mindre sekundært til benmargspåvirkning av lymfom):

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 X 10^9 G/l og
    • Blodplatetall ≥ 75 X 10^9/l uten blodplatetransfusjonsavhengighet i løpet av de siste 7 dagene og
    • Hemoglobinnivå > 9 g/dl (kan motta transfusjon)

11. Tilstrekkelig leverfunksjon definert som følger:

    • Total bilirubin <1,5 øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom og
    • Alkalisk fosfatase (i fravær av bensykdom), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3 X ULN
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon beregnet ved en kreatininclearance > 40 ml/min ved lokal institusjonsformel
13. Pasienter med tidligere hepatitt B må gis antiviral profylakse og hepatitt B-virus (HBV) DNA overvåkes; Pasienter med tidligere hepatitt C er kvalifisert hvis hepatitt C-virus (HCV) RNA ikke kan påvises.
14. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % av ekkokardiografi eller multiple gated acquisition (MUGA) skanning
15. Tilstrekkelig vev for sentral retrospektiv testing for opprinnelsescelle (10-15 lysbilder av tumorbiopsi må være tilgjengelig ved baseline)

16. Heteroseksuelt aktive kvinner i fertil alder (som definert i protokollen) må:

    • ha en negativ serumgraviditetstest ved baseline og før den første studiemedikamentadministrasjonen (C1D-4)
    • ha praktisert minst 1 pålitelig prevensjonsmetode i minst 2 måneder før den første studiemedikamentadministrasjonen (C1D-4)
    • godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (som definert i protokollen) fra syklus 1 dag -4 til 12 måneder etter siste behandlingsadministrering
17. Heteroseksuelt aktive menn med partnere i fertil alder må godta å bruke pålitelige former for prevensjon under behandlingen og inntil 12 måneder etter siste behandlingsadministrering
18. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å unngå sæddonasjon fra syklus 1 dag -4 til 12 måneder etter siste behandlingsadministrering

Ekskluderingskriterier:

1. Sentralnervesystem eller meningeal involvering med DLBCL
2. Kontraindikasjon til ethvert medikament som finnes i kjemoterapiregimet
3. Tidligere behandling med Entospletinib eller annen milttyrosinkinasehemmer (SYK )

4. Pasienter med en tidligere historie med annen malignitet, unntak inkluderer:

   • en person som har vært sykdomsfri etter kurativ lokal behandling (kirurgisk reseksjon) i minst 3 år,
   • en person med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller in situ karsinom med kirurgisk fullstendig eksisjon.
5. Pasienter som tar nåværende behandling med protonpumpehemmere og nåværende behandling med legemidler som er sterke Cytokrom P450 3A (CYP3A) eller CYP2C9 indusere, eller moderate CYP2C9 indusere.
6. Pågående aktiv pneumonitt
7. Perifer sensorisk eller motorisk nevropati grad > 1.
8. Større operasjon innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet (mindre prosedyrer inkludert transkutan biopsi, sentrallinjeplassering er tillatt når som helst)
9. Manglende evne til å ta orale medisiner eller malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand som kan svekke evnen til å ta entospletinib
10. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter første dose med entospletinib eller ventrikulær arytmi
11. Aktiv infeksjon som bedømt av etterforskeren
12. Kjent overfølsomhet overfor ENTO
13. Medfødt immunsvikt eller kjent HIV (human immunsviktvirusinfeksjon) eller aktiv viral hepatitt B eller C
14. Enhver annen alvorlig sykdom som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen forbundet med forsøkspersonens deltakelse i studien betydelig.
15. Personer som har gjennomgått en solid organtransplantasjon og stamcelletransplantasjon
16. Tidligere behandling for B-celle lymfom eller Richters transformasjon
17. Primært mediastinalt B-celle lymfom