GNC-038（一种四特异性抗体）在 R/R 非霍奇金淋巴瘤参与者中的研究

纳入标准：

1. 受试者能够理解并签署知情同意书，必须自愿参加。
2. 没有性别限制。
3. 年龄：≥18岁。
4. 预期生存时间≥3个月。
5. 经组织学或细胞学证实的非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病。
6. 复发难治性非霍奇金淋巴瘤 (R/R NHL) 患者。 具体而言，首次复发且在二线治疗期间仍进展的患者；二线或多线治疗后复发的患者；难治性患者在全剂量、全周期使用标准或目前临床常用联合治疗方案后无缓解或进展，更换二线方案后无缓解或进展；患有复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的患者被确定没有或没有其他可用/不耐受的治疗。
7. 复发或难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL），包括：诱导化疗超过6周后无反应，或诱导化疗2个周期后无反应；第二次或多次骨髓复发；或化疗后首次复发且至少1个周期的挽救治疗后无缓解；自体干细胞移植（auto-HSCT）后骨髓复发；复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者被确定为没有或没有其他治疗/不耐受。
8. 对第一代和/或第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 不耐受或无法治疗的费城染色体阳性 (Ph+) ALL 患者，或具有 T315I 突变的 Ph+ALL 患者，不需要 TKI 补救治疗。
9. NHL患者，筛选期内有可测量病灶（淋巴结病灶任意长度≥1.5cm或外渗病灶任意长度＞1.0cm）； CLL/SLL：外周血白血病细胞≥5.0×109/L； 或任何长度≥1.5cm的淋巴结病灶； WM：IgM> 2 x ULN。
10. 对于AITL和NK/T淋巴瘤，需要进行膜CD3阴性检测。
11. 身体状态评分ECOG≤2分。
12. 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至≤NCI-CTCAE v5.0定义的1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级周围神经毒性、激素治疗后稳定性甲减）替代疗法）。
13. 脏器功能水平满足以下要求： 骨髓功能（仅限非霍奇金淋巴瘤患者）：筛选前7天内未输血，未进行G-CSF（2周内未进行长效上升白针），未进行药物矫正：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L（骨髓浸润受试者≥0.5×109/L）；血红蛋白≥80g/L（骨髓浸润者≥70g/L）；血小板计数≥50×109/L；肝功能：总胆红素≤1.5 ULN（吉尔伯特综合征≤3 ULN），转氨酶（AST/ALT）≤2.5ULN（在肝脏肿瘤侵袭性变化≤5.0 ULN）和/或碱性磷酸酶≤5 ULN筛选前7天内使用保肝药物纠正；肾功能：肌酐 (Cr) ≤1.5 ULN 和肌酐清除率 (Ccr) ≥50 ml/min（根据中心的计算标准）。 研究者判断肾功能完好无损伤，只是肌酐指标异常是由肿瘤引起的。 凝血功能：纤维蛋白原≥1.5g/L；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。
14. 有生育能力的女性受试者或有生育能力伴侣的男性受试者必须从第一次给药前 7 天到最后一次给药后 6 个月使用高效避孕。 生育女性受试者必须在初始给药前 7 天内进行阴性血清妊娠试验。
15. 受试者能够并愿意遵守研究方案中指定的就诊、治疗计划、实验室测试和其他研究相关程序。

排除标准：

1. 活病毒疫苗（包括减毒活疫苗）在本研究给药前28天内给药。
2. 给药前28天内接受过大手术或计划在研究期间接受大手术的患者（穿刺或淋巴结活检等操作除外）。
3. 根据 NCI-CTCAE v5.0 定义为 ≥ 3 级肺部疾病；患有间质性肺病 (ILD) 或有此病史的患者。
4. 筛选前1周内发生全身严重感染，包括但不限于真菌、细菌和病毒引起的严重肺炎、菌血症或严重感染并发症。
5. 活动性肺结核。
6. 患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病病史的人，包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、韦格纳综合征、多发性血管炎肉芽肿、自身免疫性肝炎、系统性硬化病、自身免疫性血管炎、自身免疫性神经病（格林-Barre 综合征）等。例外情况包括 I 型糖尿病、激素替代疗法稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺疾病引起的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白斑病以及 B 细胞自身免疫性疾病。
7. 非黑色素原位皮肤癌、浅表性膀胱原位癌、宫颈原位癌、消化道粘膜内癌、乳腺癌、局限性前列腺癌及其他恶性肿瘤首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤药物，排除已治愈且5年内未复发者。
8. HBsAg阳性； HBcAb阳性和HBV-DNA检测≥检测值下限； HCV抗体阳性且HCV-RNA≥检出值下限； HIV抗体阳性。
9. 高血压控制不佳（收缩压 > 150 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）。
10. 严重心脑血管病史，包括但不限于：严重的心律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅲ度房室传导阻滞等；休息时，QT 间期延长（男性 QTc > 450 毫秒或女性 470 毫秒）；初次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、中风或其他3级或以上心脑血管事件；纽约心脏协会（NYHA）心功能量表心力衰竭≥II级。
11. 对重组人源化抗体或 GNC-038 的任何赋形剂成分有过敏史的患者。
12. 孕妇或哺乳期妇女。
13. 中枢神经系统受侵患者。
14. 既往接受过器官移植或同种异体造血干细胞移植 (Allo-HSCT)。
15. 自体造血干细胞移植 (AutoHSCT) 在 GNC-038 治疗开始前 12 周内进行。
16. GNC-038治疗前2周内正在使用免疫抑制剂，包括但不限于：环孢素、他克莫司等； GNC-038在治疗前2周内接受过大剂量糖皮质激素治疗（超过14天，每日稳定剂量>30mg强的松或等剂量的其他皮质激素），除R/R ALL患者外，地塞米松应在R时出现症状/R ALL患者在筛查期间有超过50%的骨髓原始细胞或外周原始细胞≥15000/μL（见4.6.2 试验期间药物的可用性）。
17. 在 GNC-038 治疗开始前 4 周内接受过放疗。
18. 在开始 GNC-038 治疗前 4 周内接受抗 CD20 或抗 CD79B 治疗的 NHL 患者继续有反应；所有患者在 GNC-038 前 4 周内接受过 TKI、抗 CD19 或抗 CD22 治疗且仍有反应，并在 GNC-038 前 4 周内接受过 bonatumab (CD19×CD3) 和 izumab-oxomicin (CD22-ADC) 治疗治疗。
19. 治疗前2周内接受过化疗和小分子靶向治疗。
20. 在 GNC-038 治疗开始前 12 周内接受过 CAR T 治疗。
21. 在进行本试验前 4 周内参加过任何其他临床试验。
22. 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。