患有难治性抑郁症的青少年中的低剂量氯胺酮输注

1. 青春期难治性抑郁症（TRD）：

   青少年重度抑郁症 (MDD) 的特点是自杀、复发和长期存在的高风险，几十年来一直是公共卫生和临床精神病学领域关注的话题（Goodyer、Dubicka 等人，2007 年；Garber 和韦辛 2010）。 MDD 在青少年人群中的患病率估计为 8%-20%（Yorbik、Birmaher 等人，2004 年；Thapar、Collishaw 等人，2012 年）。 对基于社区和基于诊所的人群样本的纵向研究表明，据报告患有抑郁症的青少年中有 60%-90% 在一年内得到缓解；此外，后续研究表明，50% 至 70% 的缓解患者在 5 年内报告了随后的抑郁发作（Dunn 和 Goodyer 2006 年；Thapar、Collishaw 等人 2012 年）。

   相关研究报道，与抑郁症成人相比，患有抑郁症的青少年对抗抑郁药的反应更差，缓解率更低，这可能表明青少年人群中 TRD 的患病率更高（Michael 和 Crowley 2002；Kennard，Silva 等人 2009；Zhou，Michael等人，2014 年）。 青少年抑郁症治疗研究 (TADS) 报告称，在患有 MDD 的青少年中，经过 12 周的抗抑郁药单一疗法或使用抗抑郁药和认知行为疗法 (CBT) 的联合治疗后，缓解率约为 60%，这可能表明至少有一种- 三分之一的重度抑郁症青少年在充分的抗抑郁药、CBT 或联合治疗后对治疗没有反应或未达到缓解（Kennard、Silva 等人，2009 年）。 青少年抑郁症、抗抑郁药和心理治疗试验报告称，在接受 SSRI 或 CBT 治疗 28 周后，只有 57% 的抑郁症青少年表现出中度或实质性改善，而多达 20% 的青少年表现出没有改善（Goodyer、Dubicka 等人，2007 年）。 此外，Curry 等人。评估了抑郁症青少年对氟西汀治疗反应的预测因素，并报告说那些患有更多精神疾病的人，包括焦虑症、注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和破坏性行为障碍，从治疗中获益的可能性低于他们的同龄人（Curry , Rohde 等人，2006 年）。 希尔顿等。进一步研究了将抗抑郁治疗改为另一种选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 或文拉法辛对 SSRI 耐药的青少年的疗效，并确定那些没有达到缓解的人比那些达到缓解的人表现出更多的焦虑、多动症和行为症状（希尔顿, Rengasamy 等人，2013 年）。

   然而，尽管这些年轻患者的发病率高且损伤严重，但目前针对青少年抑郁症患者 TRD 的指南仍然不足（Zhou, Michael 等人，2014 年）。 最近的一项荟萃​​分析表明，在青少年 TRD 患者中，积极治疗（包括与心理治疗或第二种抗抑郁药的联合治疗、锂/非典型抗精神病药的增强治疗或抗抑郁药转换）的总体反应率仅为 46%。 大约一半患有 TRD 的青少年对积极治疗有反应，这表明从业者应坚持不懈地处理这些具有挑战性的病例（Zhou、Michael 等人，2014 年）。 青少年顽固性抑郁症治疗 (TORDIA) 研究进一步表明，目前的临床指南建议至少坚持 8-12 周的给定治疗策略，可能需要重新审视，因为他们的数据支持在治疗过程的早期进行更积极的干预对无反应患者的治疗（Emslie、Mayes 等人，2010 年）。

2. 青春期自杀：

   全球自杀率在过去半个世纪上升了 60%，预计到 2020 年，自杀死亡人数将超过 100 万。 世界卫生组织报告说，台湾是全世界自杀死亡率最高的国家之一 (>13/100,000)（2012 年；Fazel、Wolf 等人，2013 年）。 在台湾，自杀死亡率的流行率在 2006 年达到顶峰 (19.3/100,000)。 台湾自杀预防计划于2005年实施，随后几年（2008~2011）自杀死亡率逐渐下降至15.1/100,000。 但是，2012 年自杀死亡率再次回升至 16.2/100,000（Cicinelli、Pasqualetti 等人，2003 年）。 在这几十年里，自杀未遂和自杀意念除了自杀死亡率和自杀倾向外，还引起了临床和公共卫生的关注和关注（2012 年；Fazel、Wolf 等人，2013 年）。

   近十年来，青少年自杀在精神病学领域引起了广泛的临床关注，并已成为全球主要的公共卫生问题（2012 年；Fazel、Wolf 等人，2013 年）。 美国国家心理健康研究所报告称，自杀是该国 15 至 24 岁青少年和年轻人死亡的第三大主要原因（2012 年；Fazel、Wolf 等人，2013 年）。 在台湾，卫生和福利部指出，自杀是青少年和年轻人死亡的第二大原因，占青少年和年轻人死亡的 7.1/100,000（Cicinelli、Pasqualetti 等人，2003 年）。

   台湾 2013 年的一份报告显示，在过去 12 个月内至少有一次自杀未遂的大学生（大约 12% 的女性和 9% 的男性）的流行率高得惊人（大约 12% 的女性和 9% 的男性） Chou, Ko 等人，2013 年）。 先前的研究表明，超过 70% 的企图自杀或有自杀意念的青少年和年轻人患有精神疾病，包括重度抑郁症、双相情感障碍、焦虑症、破坏性行为障碍以及酒精和物质使用障碍（Brent，Perper等人 1994 年；Gould, King 等人 1998 年；Kelly, Cornelius 等人 2002 年；Hauser, Galling 等人 2013 年）。 任何形式的自杀，包括自杀意念、自杀未遂和自杀死亡，都会给受害者、家庭、社区和社会造成巨大的身体、精神和经济损失和负担。 此外，那些有自杀念头和自杀未遂者在他们的晚年生活中仍然容易受到代价高昂的健康和社会问题的影响。

3. 青少年抑郁症中的低剂量氯胺酮输注：

基于青春期抑郁症患者更高的治疗抵抗力和更高的自杀风险，越来越多的证据表明低剂量氯胺酮输注对青少年 TRD 患者具有潜在的治疗效果，尽管尚无任何随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明到目前为止，一直在研究这个重要的临床课题。 氯胺酮安全、耐受，在过去几十年中常用于儿科麻醉（Brewer, Davidson et al. 1972; Raju 1980; Green, Klooster et al. 2001; Koruk, Mizrak et al. 2010）。 2017 年，Dwyer 等人报告了第一个关于注射氯胺酮治疗青少年抑郁症的病例报告研究（Dwyer, Beyer 等人 2017）。 他们描述了这个病例的个人病史和临床过程：该患者被认为有很高的自杀风险。 他有 3 次严重的自杀未遂史，涉及近乎致命的抗冻剂摄入、右旋苯丙胺过量和自我勒死。 他表现出对改善精神状况的前景感到绝望，并抱怨有持续的想死的念头。 患者未能通过多级护理（门诊、重症门诊和住院）和多种抗抑郁药物治疗，并根据当前的实践参数进行治疗。 该患者在 40 分钟内接受了 0.5 mg/kg 的氯胺酮静脉输注。 该患者在第一周内接受了 3 次输注，此后每周接受治疗，导致在 8 周的住院期间接受了 7 次输注（第 1、3、7、14、21、28、50 天）。 第一次输注后 1 天，他的抑郁症状（MADRS 减少 61%；CDRS 减少 32%）、自杀意念（SSI-5 减少 88%）和绝望（BHS 减少 57%）迅速减轻。 患者在接受氯胺酮治疗后迅速恢复，正如在成人中所描述的那样（图 4）。 他对所有输液的耐受性良好，出现轻度恶心和轻度输液分离症状（最大 CADSS 为 7 [可能为 92]，80 分钟后恢复为 0）（Dwyer、Beyer 等人，2017 年）。

这是一项氯胺酮输注的双盲、随机对照试验，旨在测试 0.5mg/kg 氯胺酮输注是否对患有 TRD 的青少年安全有效。