Infusione di ketamina a basso dosaggio tra adolescenti con depressione resistente al trattamento

1. Depressione resistente al trattamento (TRD) nell'adolescenza:

   Il disturbo depressivo maggiore (MDD) negli adolescenti è caratterizzato da un alto rischio di suicidalità, recidiva e cronicità ed è stato un argomento di preoccupazione per decenni nei campi della sanità pubblica e della psichiatria clinica (Goodyer, Dubicka et al. 2007; Garber e Weersing 2010). La prevalenza stimata di MDD è dell'8%-20% nella popolazione adolescenziale (Yorbik, Birmaher et al. 2004; Thapar, Collishaw et al. 2012). Studi longitudinali su campioni di popolazione basati sulla comunità e su base clinica hanno suggerito che il 60% -90% degli adolescenti che hanno riferito di avere la depressione raggiunge la remissione entro un anno; inoltre, studi di follow-up hanno indicato che dal 50% al 70% dei pazienti che vanno in remissione riferiscono successivi episodi depressivi entro 5 anni (Dunn e Goodyer 2006; Thapar, Collishaw et al. 2012).

   Studi pertinenti hanno riportato che gli adolescenti con depressione hanno una minore risposta agli antidepressivi e tassi di remissione inferiori rispetto agli adulti con depressione, il che potrebbe indicare una maggiore prevalenza di TRD nella popolazione adolescenziale (Michael e Crowley 2002; Kennard, Silva et al. 2009; Zhou, Michael et al., 2014). Il Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS) ha riportato che il tasso di remissione dopo 12 settimane di monoterapia antidepressiva o trattamento combinato con antidepressivi e terapia cognitivo-comportamentale (CBT) era di circa il 60% negli adolescenti con disturbo depressivo maggiore, il che potrebbe indicare che almeno un -un terzo degli adolescenti con MDD non ha risposto al trattamento o ha raggiunto la remissione dopo un adeguato antidepressivo, CBT o trattamento combinato (Kennard, Silva et al. 2009). L'Adolescent Depression, Antidepressants, and Psychotherapy Trial ha riportato che solo il 57% degli adolescenti con depressione ha mostrato un miglioramento moderato o sostanziale dopo 28 settimane di trattamento con SSRI o CBT e che fino al 20% non ha dimostrato alcun miglioramento (Goodyer, Dubicka et al. 2007). Inoltre, Curry et al. ha valutato i predittori di risposta al trattamento con fluoxetina negli adolescenti con depressione e ha riferito che quelli con più comorbidità psichiatriche, inclusi disturbi d'ansia, disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e disturbi comportamentali dirompenti, avevano meno probabilità di beneficiare del trattamento rispetto alle loro controparti (Curry , Rohde et al., 2006). Hilton et al. ha ulteriormente studiato l'efficacia del cambiamento del trattamento antidepressivo con un altro inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) o venlafaxina negli adolescenti con depressione resistente agli SSRI e ha determinato che coloro che non hanno raggiunto la remissione hanno mostrato un aumento dell'ansia, dell'ADHD e dei sintomi comportamentali rispetto a quelli che l'hanno fatto (Hilton , Rengasamy et al., 2013).

   Tuttavia, le attuali linee guida per la TRD nei pazienti adolescenti con depressione rimangono inadeguate nonostante l'elevata morbilità e la grave compromissione in questi giovani pazienti (Zhou, Michael et al. 2014). Una recente meta-analisi ha mostrato che il tasso di risposta globale per i trattamenti attivi, inclusa la terapia di combinazione con psicoterapia o secondi antidepressivi, terapia di potenziamento con litio/antipsicotici atipici o cambio di antidepressivo, era solo del 46% tra i pazienti adolescenti con TRD. Circa la metà degli adolescenti che si sono presentati con TRD ha risposto al trattamento attivo, il che suggerisce che i professionisti dovrebbero rimanere persistenti nella gestione di questi casi difficili (Zhou, Michael et al. 2014). Lo studio Treatment of Resistant Depression in Adolescents (TORDIA) ha inoltre suggerito che le attuali linee guida cliniche, che raccomandano di perseguire una determinata strategia di trattamento per almeno 8-12 settimane, potrebbero dover essere riviste perché i loro dati supportano un intervento più vigoroso prima nel corso della trattamento per i pazienti che non rispondono (Emslie, Mayes et al. 2010).

2. Il suicidio in adolescenza:

   I tassi di suicidio nell'ultimo mezzo secolo sono aumentati del 60% in tutto il mondo, si stima che entro il 2020 il suicidio rappresenterebbe più di 1 milione di morti. L'OMS riferisce che Taiwan è uno dei paesi con la più alta prevalenza di mortalità per suicidio (>13/100.000) in tutto il mondo (2012; Fazel, Wolf et al. 2013). A Taiwan, la prevalenza della mortalità per suicidio ha raggiunto un picco nel 2006 (19,3/100.000). Il programma di prevenzione del suicidio di Taiwan è stato implementato nel 2005 e negli anni successivi (2008~2011), la prevalenza della mortalità per suicidio è scesa gradualmente a 15,1/100.000. Ma la prevalenza della mortalità per suicidio è rimbalzata fino a 16,2/100.000 nel 2012 (Cicinelli, Pasqualetti et al. 2003). Più che la mortalità per suicidio e il suicidio commesso, anche il tentativo di suicidio e l'ideazione di suicidio hanno attirato l'attenzione e le preoccupazioni cliniche e di salute pubblica in questi decenni (2012; Fazel, Wolf et al. 2013).

   Il suicidio tra gli adolescenti ha guadagnato una notevole attenzione clinica in campo psichiatrico negli ultimi dieci anni ed è diventato una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica in tutto il mondo (2012; Fazel, Wolf et al. 2013). Il National Institute of Mental Health degli Stati Uniti ha riferito che il suicidio è stata la terza principale causa di mortalità nel paese tra adolescenti e giovani adulti di età compresa tra 15 e 24 anni (2012; Fazel, Wolf et al. 2013). A Taiwan, il Ministero della Salute e del Welfare ha indicato che il suicidio è la seconda causa di mortalità tra adolescenti e giovani adulti, rappresentando la morte di 7,1/100.000 adolescenti e giovani adulti (Cicinelli, Pasqualetti et al. 2003).

   Un rapporto di Taiwan del 2013, un campione rappresentativo a livello nazionale di 2835 studenti universitari, ha dimostrato che una prevalenza sorprendentemente alta di studenti universitari (circa il 12% delle femmine e il 9% dei maschi) ha avuto almeno una volta un tentativo di suicidio nei 12 mesi precedenti ( Chou, Ko et al., 2013). Precedenti studi hanno dimostrato che oltre il 70% degli adolescenti e dei giovani adulti che tentano il suicidio o hanno ideazione suicidaria hanno disturbi psichiatrici, tra cui disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare, disturbi d'ansia, disturbi del comportamento dirompente e disturbi da uso di alcol e sostanze (Brent, Perper et al.1994; Gould, King et al.1998; Kelly, Cornelius et al.2002; Hauser, Galling et al.2013). Qualsiasi forma di suicidio, inclusa l'ideazione del suicidio, il tentativo di suicidio e la mortalità per suicidio, causerebbe una grande quantità di perdite e oneri fisici, mentali e finanziari per i malati, la famiglia, la comunità e la società. Inoltre, quegli ideatori di suicidio e coloro che tentano il suicidio rimangono vulnerabili a costosi problemi sanitari e sociali nella loro vita successiva.

3. Infusione di ketamina a basso dosaggio nella depressione adolescenziale:

Sulla base della maggiore resistenza al trattamento e del maggior rischio di suicidio nella depressione adolescenziale, prove crescenti suggeriscono il potenziale effetto terapeutico dell'infusione di ketamina a basso dosaggio nei pazienti adolescenti con TRD, sebbene non vi sia stato alcuno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, con controllo placebo per indagare questo importante argomento clinico fino ad ora. La ketamina è sicura, tollerabile e comunemente usata nell'anestesia pediatrica negli ultimi decenni (Brewer, Davidson et al. 1972; Raju 1980; Green, Klooster et al. 2001; Koruk, Mizrak et al. 2010). Nel 2017, Dwyer et al hanno riportato il primo case report study per l'infusione di ketamina come trattamento per la depressione adolescenziale (Dwyer, Beyer et al. 2017). Hanno descritto la storia personale e il decorso clinico di questo caso: questo paziente era considerato ad alto rischio di suicidio. Aveva una storia di tre gravi tentativi di suicidio che comportavano ingestione quasi letale di antigelo, overdose di destroanfetamina e autostrangolamento. Si è presentato come senza speranza riguardo alla prospettiva di un miglioramento psichiatrico e si è lamentato di pensieri persistenti di voler morire. Il paziente aveva fallito più livelli di cura (ambulatoriale, ambulatoriale intensivo e residenziale) e più farmaci antidepressivi, con trattamento informato dai parametri della pratica corrente. Questo paziente ha ricevuto infusioni endovenose di ketamina, dosate a 0,5 mg/kg per 40 minuti. Questo paziente ha ricevuto 3 infusioni durante la prima settimana e successivamente trattamenti settimanali, risultando in 7 infusioni in un ricovero di 8 settimane (giorni 1, 3, 7, 14, 21, 28, 50). A 1 giorno dalla sua prima infusione, ha sperimentato una rapida riduzione dei suoi sintomi depressivi (riduzione del 61% di MADRS; riduzione del 32% di CDRS), ideazione suicidaria (riduzione dell'88% di SSI-5) e disperazione (riduzione del 57% di BHS). Il paziente ha avuto un recupero acuto con il trattamento con ketamina, come è stato descritto negli adulti (Figura 4). Ha tollerato bene tutte le infusioni, manifestando lieve nausea e lievi sintomi dissociativi durante l'infusione (cadss massimo di 7 [di un possibile 92], che è tornato a 0 entro 80 minuti) (Dwyer, Beyer et al. 2017).

Questo è uno studio controllato randomizzato in doppio cieco sull'infusione di ketamina per verificare se l'infusione di ketamina da 0,5 mg/kg sia un trattamento aggiuntivo sicuro ed efficace per gli adolescenti con TRD.