Lågdos ketamininfusion bland ungdomar med behandlingsresistent depression

1. Behandlingsresistent depression (TRD) i tonåren:

   Major depressiv sjukdom (MDD) hos ungdomar kännetecknas av en hög risk för suicidalitet, återfall och kroniskhet och har varit ett ämne för oro i decennier inom folkhälsan och klinisk psykiatri (Goodyer, Dubicka et al. 2007; Garber och Weersing 2010). Den uppskattade prevalensen av MDD är 8%-20% i den unga befolkningen (Yorbik, Birmaher et al. 2004; Thapar, Collishaw et al. 2012). Longitudinella studier på samhällsbaserade och klinikbaserade befolkningsprover har föreslagit att 60%-90% av ungdomar som rapporterats ha depression uppnår remission inom ett år; dessutom har uppföljningsstudier indikerat att 50 % till 70 % av patienter som remitterar rapporterar efterföljande depressiva episoder inom 5 år (Dunn och Goodyer 2006; Thapar, Collishaw et al. 2012).

   Relevanta studier har rapporterat att ungdomar med depression har mindre svar på antidepressiva läkemedel och lägre remission än vuxna med depression, vilket kan indikera en högre förekomst av TRD i ungdomar (Michael och Crowley 2002; Kennard, Silva et al. 2009; Zhou, Michael et al. 2014). The Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS) rapporterade att remissionsfrekvensen efter 12 veckors antidepressiv monoterapi eller kombinationsbehandling med antidepressiva medel och kognitiv beteendeterapi (KBT) var cirka 60 % hos ungdomar med MDD, vilket kan tyda på att minst en -tredjedel av ungdomar med MDD svarade inte på behandlingen eller uppnådde remission efter adekvat antidepressivt läkemedel, KBT eller kombinerad behandling (Kennard, Silva et al. 2009). Studien mot depression, antidepressiva medel och psykoterapi för ungdomar rapporterade att endast 57 % av ungdomarna med depression uppvisade måttlig eller betydande förbättring efter 28 veckors SSRI- eller KBT-behandling och att upp till 20 % inte visade någon förbättring (Goodyer, Dubicka et al. 2007). Vidare har Curry et al. utvärderade prediktorerna för svar på fluoxetinbehandling hos ungdomar med depression och rapporterade att de med fler psykiatriska komorbiditeter, inklusive ångeststörningar, ADHD och störande beteendestörningar, var mindre benägna att dra nytta av behandlingen än deras motsvarigheter (Curry , Rohde et al. 2006). Hilton et al. undersökte ytterligare effekten av att byta antidepressiv behandling till en annan selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller venlafaxin hos ungdomar med SSRI-resistent depression och fastställde att de som inte uppnådde remission uppvisade ökad ångest, ADHD och beteendesymtom än de som gjorde det (Hilton , Rengasamy et al. 2013).

   De nuvarande riktlinjerna för TRD hos ungdomar med depression förblir dock otillräckliga trots den höga sjukligheten och allvarliga funktionsnedsättningen hos dessa unga patienter (Zhou, Michael et al. 2014). En färsk metaanalys visade att den totala svarsfrekvensen för de aktiva behandlingarna, inklusive kombinationsterapi med psykoterapi eller andra antidepressiva medel, förstärkningsterapi med litium/atypiska antipsykotika eller antidepressivt byte, endast var 46 % bland tonårspatienter med TRD. Ungefär hälften av de tonåringar som fick TRD svarade på aktiv behandling, vilket tyder på att utövare bör fortsätta att hantera dessa utmanande fall (Zhou, Michael et al. 2014). Studien om behandling av resistent depression hos ungdomar (TORDIA) föreslog vidare att de nuvarande kliniska riktlinjerna, som rekommenderar att man följer en given behandlingsstrategi under minst 8-12 veckor, kan behöva ses över eftersom deras data stöder mer kraftfull intervention tidigare under loppet av behandling för icke-svarande patienter (Emslie, Mayes et al. 2010).

2. Självmord i tonåren:

   Självmordstalen under det senaste halvseklet ökade med 60 % över hela världen, det uppskattas att 2020 skulle självmord stå för mer än 1 miljon dödsfall. WHO rapporterar att Taiwan är ett av de länder med högst förekomst av självmordsdödlighet (>13/100 000) i världen (2012; Fazel, Wolf et al. 2013). I Taiwan nådde prevalensen av självmordsdödlighet en topp 2006 (19,3/100 000). Taiwans suicidalförebyggande program implementerades 2005, och under de följande åren (2008~2011) sjönk prevalensen av självmordsdödlighet gradvis till 15,1/100 000. Men prevalensen av självmordsdödlighet steg upp till 16,2/100 000 igen 2012 (Cicinelli, Pasqualetti et al. 2003). Mer än självmordsdödlighet och begått självmord, självmordsförsöket och självmordstanken fick också klinisk och folkhälsouppmärksamhet och oro under dessa decennier (2012; Fazel, Wolf et al. 2013).

   Självmord bland ungdomar har fått betydande klinisk uppmärksamhet inom det psykiatriska området under det senaste decenniet och har blivit ett stort folkhälsoproblem över hela världen (2012; Fazel, Wolf et al. 2013). U.S. National Institute of Mental Health rapporterade att självmord var landets tredje vanligaste dödsorsak bland ungdomar och unga vuxna i åldern 15 till 24 år (2012; Fazel, Wolf et al. 2013). I Taiwan indikerade ministeriet för hälsa och välfärd att självmord var den näst vanligaste dödsorsaken bland ungdomar och unga vuxna, vilket stod för döden för 7,1/100 000 ungdomar och unga vuxna (Cicinelli, Pasqualetti et al. 2003).

   En rapport från Taiwan 2013, ett nationellt representativt urval av 2835 högskolestudenter, visade att en förvånansvärt hög förekomst av högskolestudenter (cirka 12 % av kvinnorna och 9 % av männen) hade åtminstone en gång av självmordsförsök under de föregående 12 månaderna ( Chou, Ko et al. 2013). Tidigare studier har visat att mer än 70 % av ungdomar och unga vuxna som försöker begå självmord eller har självmordstankar har psykiatriska störningar, inklusive egentlig depression, bipolär sjukdom, ångeststörningar, störande beteendestörningar och alkohol- och drogmissbruksstörningar (Brent, Perper et al. 1994; Gould, King et al. 1998; Kelly, Cornelius et al. 2002; Hauser, Galling et al. 2013). Varje form av självmord, inklusive självmordstankar, självmordsförsök och självmordsdödlighet, skulle orsaka en stor mängd fysiska, mentala och ekonomiska förluster och bördor för de drabbade, familjen, samhället och samhället. Dessutom förblir dessa självmordsidéer och självmordsförsökare sårbara för kostsamma hälsoproblem och sociala problem senare i livet.

3. Lågdos ketamininfusion vid depression hos ungdomar:

Baserat på den högre behandlingsresistensen och den större suicidalrisken vid depression hos ungdomar, tyder ökande bevis på den potentiella terapeutiska effekten av lågdos ketamininfusion hos ungdomar med TRD även om det inte fanns någon randomiserad, dubbelblind, placebokontroll klinisk studie för att undersöka detta viktiga kliniska ämne fram till nu. Ketamin är säkert, tolererbart och används ofta i pediatrisk anestesi under de senaste decennierna (Brewer, Davidson et al. 1972; Raju 1980; Green, Klooster et al. 2001; Koruk, Mizrak et al. 2010). År 2017 rapporterade Dwyer et al den första fallrapportstudien för ketamininfusionen som en behandling för ungdomsdepression (Dwyer, Beyer et al. 2017). De beskrev den personliga historien och det kliniska förloppet i detta fall: denna patient ansågs löpa hög risk för självmord. Han hade en historia av tre allvarliga självmordsförsök som involverade nästan dödligt intag av frostskyddsmedel, överdos av dextroamfetamin och självstrypning. Han presenterade sig som hopplös om utsikterna till psykiatrisk förbättring och klagade över ihärdiga tankar om att vilja dö. Patienten hade misslyckats med flera vårdnivåer (öppenvårdspatienter, intensiva polikliniska patienter och boende) och flera antidepressiva mediciner, med behandling som baserades på nuvarande praxisparametrar. Denna patient fick intravenösa infusioner av ketamin, doserade med 0,5 mg/kg under 40 minuter. Denna patient fick 3 infusioner under den första veckan och veckovisa behandlingar därefter, vilket resulterade i 7 infusioner under en 8-veckors sjukhusvistelse (dagarna 1, 3, 7, 14, 21, 28, 50). 1 dag efter sin första infusion upplevde han en snabb minskning av sina depressiva symtom (61 % minskning av MADRS; 32 % minskning av CDRS), självmordstankar (88 % minskning av SSI-5) och hopplöshet (57 % minskning av BHS). Patienten hade ett akut tillfrisknande med ketaminbehandling, vilket har beskrivits hos vuxna (Figur 4). Han tolererade alla infusioner bra, upplevde lätt illamående och milda dissociativa symtom vid infusion (maximalt CADSS på 7 [av möjliga 92], som återgick till 0 gånger 80 minuter) (Dwyer, Beyer et al. 2017).

Detta är en dubbelblind, randomiserad kontrollerad studie av ketamininfusion för att testa om 0,5 mg/kg ketamininfusion är en säker och effektiv tilläggsbehandling för ungdomar med TRD.