评估口服 TACC3 PPI 抑制剂 AO-252 在晚期实体瘤中的首次人体第一阶段研究

纳入标准：

1. 18岁以上的成年人。 患者患有 TNBC；或铂耐药 HGSOC、原发性腹膜癌和/或输卵管癌；或浆液性子宫内膜癌，如下所述。

2. 三全国广播公司：

   1. 根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家学院 (ASCO-CAP) 标准，组织学或细胞学证实的转移性或局部复发性不可切除 TNBC。
   2. TNBC 必须存在 TP53 突变/缺失，并且在转移情况下对至少 1 种全身化疗（不包括新辅助或辅助化疗）复发/难治，或者对现有疗法不耐受。 允许事先接触免疫检查点抑制剂。
   3. 对于局部晚期或转移性疾病（不包括辅助治疗或新辅助治疗），疾病必须在不超过 4 种先前的全身治疗中出现进展。 PARP 抑制剂的全身治疗将计为 1 线治疗。

3. 铂耐药 HGSOC、原发性腹膜癌和/或输卵管癌：

   1. 组织学或细胞学确诊为转移性或不可切除的 HGSOC，伴有 TP53 突变/缺失，铂耐药定义为含铂方案期间或 6 个月内出现进展，且没有其他标准治疗选择。 允许事先接受铂类耐药复发治疗。
   2. 晚期/转移性肿瘤在至少 1 线治疗后出现进展的患者。
   3. PARP 抑制剂的全身治疗将计为 1 线治疗。 诱导后维持治疗将计为 1 线治疗。

4. 浆液性子宫内膜癌：

   A。经组织学或细胞学确诊为具有 TP53 突变/缺失的转移性或复发性不可切除的浆液性子宫内膜癌，并且​​肿瘤必须复发/对至少 1 线全身治疗（包括免疫检查点抑制剂）耐药，但全身治疗不得超过 4 线转移/复发情况或不耐受已知为其病情提供临床益处的现有疗法。

5. 骨髓储备充足，心、肝、肾功能：

   1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,500/mm3
   2. 血小板计数≥100,000/mm3
   3. 血红蛋白≥9克/分升
   4. 总胆红素水平 >1.5 × ULN 的患者，胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 ≤ ULN
   5. 丙氨酸转氨酶 (ALT、SGPT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST、SGOT) ≤ 2.5 × ULN（如果存在肝转移，则≤ 5 × ULN）
   6. INR ≤ 1.5 × ULN，除非患者正在接受抗凝治疗并且 PT 或 aPTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内
   7. 血清肌酐 ≤ ULN 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（根据 Cockroft Gault 公式）。
6. 有生育能力的女性患者必须进行血清妊娠试验阴性，并在开始研究治疗前和最后一次服用研究药物后 3 个月内至少使用一种经研究者批准的避孕措施。
7. 男性患者在研究期间以及最后一次服用研究药物后 3 个月内必须使用研究者批准的屏障避孕措施。
8. 预期寿命≥3个月。
9. 能够提供书面知情同意书。
10. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 1。

排除标准：

1. 患有未经治疗或有症状的脑转移瘤和/或软脑膜疾病的患者（例外：经过治疗且稳定的脑转移瘤在治疗完成后 ≥ 2 周无症状，需要影像记录，并且患者不得服用类固醇）。
2. 进入研究后 3 年内有其他恶性肿瘤病史（已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或已治愈的原位癌除外）的患者。
3. 胸腔积液、心包积液无法控制或腹水无法消退的患者。
4. 患有胃肠道疾病导致无法口服药物的患者（例如吞咽困难、吸收不良综合征、广泛小肠切除[>100cm]、胃绕道手术）。
5. 怀孕或哺乳期患者或任何有生育能力但未采取适当避孕措施的患者。
6. 已知的人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（不包括已治愈的 HBV 和/或已治愈的 HCV 感染）。
7. 研究者认为存在与研究不相容的任何严重的伴随全身性疾病（例如，不受控制的充血性心力衰竭、活动性感染）。
8. 在进入研究之前对> 30% 的骨髓进行放射治疗。
9. 需要长期全身类固醇治疗（每天 > 10 毫克泼尼松或同等剂量）或正在服用任何其他形式的免疫抑制药物的患者。
10. 患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病病史的患者。
11. 心电图 (ECG) 异常或有临床意义的异常患者，包括但不限于使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 确认的校正 QT 间期 (QTcF) > 470 毫秒。
12. 患者在 3 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过全身抗癌治疗。
13. 患者必须已从先前治疗导致的所有 AE 恢复至 ≤ 1 级或基线。

14. 符合以下条件之一（无需在校测试）：

    1. 已知感染 HIV 的患者，除非接受有效的抗逆转录病毒治疗且在 6 个月内病毒载量无法检测到且在过去 12 个月内没有机会性感染，或
    2. 已知或疑似乙型肝炎，如果活动性感染（慢性乙型肝炎感染患者在抑制治疗中必须检测不到乙型肝炎病毒载量，如果有指征；表面抗体单独阳性并不排除），或
    3. 已知或疑似丙型肝炎感染尚未得到治疗和治愈，除非目前正在接受病毒载量无法检测的治疗。
15. 在给予研究药物之前 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内给予细胞色素 (CYP) 3A4 抑制剂和诱导剂。