Eine erste Phase-1-Studie am Menschen zur Bewertung des oralen TACC3-PPI-Inhibitors AO-252 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene ≥ 18 Jahre. Patient hat TNBC; ODER platinresistentes HGSOC, primärer Peritonealkrebs und/oder Eileiterkrebs; ODER seröser Endometriumkrebs, wie unten beschrieben.

2. TNBC:

   1. Histologisch oder zytologisch bestätigter metastatischer oder lokal rezidivierender inoperabler TNBC gemäß den Kriterien der American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP).
   2. TNBC muss eine TP53-Mutation/einen TP53-Verlust aufweisen und im metastasierten Zustand einen Rückfall bzw. eine Refraktärität gegenüber mindestens einer systemischen Chemotherapielinie aufweisen (ausgenommen neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapien) oder die bestehende(n) Therapie(n) nicht vertragen. Eine vorherige Exposition gegenüber einem Immun-Checkpoint-Inhibitor ist zulässig.
   3. Bei lokal fortgeschrittener oder metastasierender Erkrankung darf die Krankheit unter nicht mehr als 4 vorherigen systemischen Therapielinien fortgeschritten sein (ohne Adjuvans oder Neoadjuvans). Die systemische Therapie mit einem PARP-Hemmer wird als 1. Therapielinie gezählt.

3. Platinresistentes HGSOC, primärer Peritonealkrebs und/oder Eileiterkrebs:

   1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder inoperablen HGSOC mit TP53-Mutation/-Verlust, mit Platinresistenz, definiert als Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach einer platinhaltigen Behandlung, ohne dass eine andere Standardbehandlungsoption verfügbar ist. Eine vorherige Exposition gegenüber einer platinresistenten Rezidivtherapie ist zulässig.
   2. Patienten, deren Tumoren nach mindestens einer Therapielinie bei fortgeschrittenem/metastasiertem Krankheitsbild fortgeschritten sind.
   3. Die systemische Therapie mit einem PARP-Hemmer wird als 1. Therapielinie gezählt. Die Einleitung, gefolgt von der Erhaltungstherapie, wird als eine Therapielinie gezählt.

4. Seröser Endometriumkrebs:

   A. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder rezidivierenden inoperablen serösen Endometriumkarzinoms mit TP53-Mutation/-Verlust und Tumor muss einen Rückfall erlitten haben bzw. refraktär gegenüber mindestens einer systemischen Therapielinie (einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren), jedoch nicht mehr als vier systemischen Therapielinien sein Sie leiden an einer metastasierten/rezidivierenden Erkrankung oder haben eine Unverträglichkeit gegenüber bestehenden Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihre Erkrankung bringen.

5. Ausreichende Knochenmarkreserve, Herz-, Leber- und Nierenfunktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   4. Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT, SGPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
   6. INR ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie und PT oder aPTT liegen innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien
   7. Serumkreatinin ≤ ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (nach Cockroft-Gault-Formel).
6. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und vor Beginn der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments mindestens eine vom Prüfer genehmigte Form der Empfängnisverhütung anwenden.
7. Männliche Patienten müssen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine vom Prüfer genehmigte Form der Barriere-Kontrazeption anwenden.
8. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten.
9. Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung.
10. Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen und/oder leptomeningealen Erkrankungen (Ausnahme: behandelte und stabile Hirnmetastasen ohne Symptome für ≥ 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung, eine Bilddokumentation ist erforderlich und der Patient darf keine Steroide einnehmen).
2. Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung (außer geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder geheiltem In-situ-Karzinom) innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt.
3. Patienten mit unkontrolliertem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der sich nicht auflöst.
4. Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die die Einnahme oraler Medikamente unmöglich machen (z. B. Schluckbeschwerden, Malabsorptionssyndrome, ausgedehnte Dünndarmresektion [> 100 cm], Magenbypass-Operation).
5. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
6. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (ausgenommen geheiltes HBV und/oder geheilte HCV-Infektion).
7. Vorliegen schwerwiegender begleitender systemischer Störungen, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht mit der Studie vereinbar sind (z. B. unkontrollierte Herzinsuffizienz, aktive Infektion).
8. Strahlentherapie von > 30 % des Knochenmarks vor Studienbeginn.
9. Patienten, die eine chronische systemische Steroidtherapie (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) benötigen oder die eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten einnehmen.
10. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit einer dokumentierten Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung.
11. Patienten mit abnormaler oder klinisch signifikanter Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich, aber nicht beschränkt auf ein bestätigtes korrigiertes QT-Intervall nach der Formel von Fridericia (QTcF) > 470 ms.
12. Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, eine systemische Krebstherapie erhalten.
13. Die Patienten müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben.

14. Eine der folgenden Bedingungen (Tests während des Studiums sind nicht erforderlich):

    1. Bekannte HIV-infizierte Patienten, es sei denn, sie erhalten eine wirksame antiretrovirale Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten und keiner opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate, oder
    2. Bekannte oder vermutete Hepatitis B bei aktiver Infektion (Patienten mit chronischer Hepatitis B-Infektion müssen bei supprimierender Therapie, sofern angezeigt, eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen; positive Oberflächenantikörper allein sind kein Ausschluss) oder
    3. Bekannte oder vermutete Hepatitis-C-Infektion, die nicht behandelt und geheilt wurde, es sei denn, sie wird derzeit mit einer nicht nachweisbaren Viruslast behandelt.
15. Verabreichung von Cytochrom (CYP) 3A4-Inhibitoren und -Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments.