Первое исследование фазы 1 на людях по оценке перорального ингибитора TACC3 PPI, AO-252, при распространенных солидных опухолях

Критерии включения:

1. Взрослые ≥ 18 лет. У пациента ТНРМЖ; ИЛИ платинорезистентный HGSOC, первичный рак брюшины и/или рак фаллопиевых труб; ИЛИ серозный рак эндометрия, как описано ниже.

2. ТНБК:

   1. Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или локально рецидивирующий неоперабельный ТНРМЖ в соответствии с критериями Американского общества клинической онкологии и Колледжа американских патологов (ASCO-CAP).
   2. TNBC должен иметь мутацию/потерю TP53 и иметь рецидив/рефрактерность как минимум к 1 линии системной химиотерапии при метастазах (исключая неоадъювантную или адъювантную химиотерапию) или иметь непереносимость существующей терапии(й). Допускается предварительное воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек.
   3. Заболевание должно прогрессировать не более чем на 4 предыдущих линиях системной терапии местно-распространенного или метастатического заболевания (не включая адъювантную или неоадъювантную терапию). Системная терапия ингибитором PARP будет засчитываться как 1 линия терапии.

3. Платинорезистентный HGSOC, первичный рак брюшины и/или рак фаллопиевых труб:

   1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз метастатического или неоперабельного HGSOC с мутацией/потерей TP53, с резистентностью к платине, определяемой как прогрессирование во время или в течение 6 месяцев терапии, содержащей платину, при отсутствии другого стандартного варианта лечения. Допускается предшествующее лечение рецидивов, устойчивых к препаратам платины.
   2. Пациенты, у которых опухоль прогрессировала после как минимум 1 линии терапии по поводу распространенных/метастатических состояний.
   3. Системная терапия ингибитором PARP будет засчитываться как 1 линия терапии. Индукция с последующей поддерживающей терапией будет засчитываться как 1 линия терапии.

4. Серозный рак эндометрия:

   а. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз метастатического или рецидивирующего неоперабельного серозного рака эндометрия с мутацией/утратой TP53 и опухолью должен иметь рецидив/резистентность как минимум к 1 линии системной терапии (включая ингибиторы иммунных контрольных точек), но не более чем к 4 линиям системной терапии в метастатическое/рецидивирующее состояние или непереносимость существующей терапии(й), которая, как известно, обеспечивает клиническую пользу при их состоянии.

5. Адекватный резерв костного мозга, функции сердца, печени и почек:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   4. Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ, СГПТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ, СГОТ) ≤ 2,5 × ВГН (< 5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
   6. МНО ≤ 1,5 × ВГН, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, а ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
   7. Креатинин сыворотки ≤ ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
6. Пациентки женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность и использовать по крайней мере одну форму контрацепции, одобренную исследователем, до начала исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
7. Пациенты мужского пола должны использовать форму барьерной контрацепции, одобренную исследователем, во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
9. Возможность предоставить письменное информированное согласие.
10. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.

Критерий исключения:

1. Пациенты с нелеченными или симптоматическими метастазами в головной мозг и/или лептоменингеальным заболеванием (исключение: пролеченные и стабильные метастазы в головной мозг без симптомов в течение ≥ 2 недель после завершения лечения, необходима документация изображений, и пациент не должен принимать стероиды).
2. Пациенты с предыдущим анамнезом другого злокачественного новообразования (кроме вылеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или вылеченного рака in-situ) в течение 3 лет после включения в исследование.
3. Пациенты с неконтролируемыми плевральными выпотами, перикардиальными выпотами или асцитом, которые не проходят.
4. Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, вызывающими невозможность приема пероральных препаратов (например, трудности с глотанием, синдромы мальабсорбции, обширная резекция тонкой кишки [> 100 см), желудочное шунтирование).
5. Беременные или кормящие грудью пациенты, а также пациенты с детородным потенциалом, не использующие адекватную контрацепцию.
6. Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) (за исключением излеченного HBV и/или излеченной инфекции HCV).
7. Наличие каких-либо серьезных сопутствующих системных нарушений, несовместимых с исследованием, по мнению исследователя (например, неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, активная инфекция).
8. Лучевая терапия > 30% костного мозга перед включением в исследование.
9. Пациенты, которым требуется хроническая системная стероидная терапия (> 10 мг преднизолона в день или его эквивалент) или те, кто принимает любую другую форму иммунодепрессантов.
10. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или с документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в анамнезе.
11. Пациенты с аномальными или клинически значимыми отклонениями на электрокардиограмме (ЭКГ), включая, помимо прочего, подтвержденный скорректированный интервал QT с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 470 мс.
12. Пациент получал системную противораковую терапию в течение 3 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче.
13. Пациенты должны выздороветь от всех НЯ, вызванных предыдущим лечением, до степени ≤ 1 или исходного уровня.

14. Любое из следующих условий (тестирование во время учебы не требуется):

    1. Известные ВИЧ-инфицированные пациенты, за исключением случаев, когда они получают эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев и отсутствием оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев, или
    2. Известный или подозреваемый гепатит B при активной инфекции (пациенты с хронической инфекцией гепатита B должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку HBV на фоне супрессивной терапии, если показано; наличие только положительных поверхностных антител не является исключением) или
    3. Известная или подозреваемая инфекция гепатита С, которая не лечилась и не излечивалась, если только в настоящее время не проводится лечение с неопределяемой вирусной нагрузкой.
15. Прием ингибиторов и индукторов цитохрома (CYP) 3A4 в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до приема исследуемого препарата.