Un primer estudio de fase 1 en humanos que evalúa el inhibidor oral de PPI TACC3, AO-252, en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Adultos ≥ 18 años. El paciente tiene TNBC; O HGSOC resistente al platino, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de trompas de Falopio; O cáncer de endometrio seroso, como se describe a continuación.

2. TNBC:

   1. TNBC irresecable metastásico o localmente recurrente confirmado histológicamente o citológicamente según los criterios de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO-CAP).
   2. El TNBC debe tener mutación/pérdida de TP53 y ser recidivante/refractario a al menos 1 línea de quimioterapia sistémica en el entorno metastásico (excluyendo quimioterapias neoadyuvantes o adyuvantes) o ser intolerante a las terapias existentes. Se permite la exposición previa a un inhibidor de puntos de control inmunológico.
   3. La enfermedad debe haber progresado en no más de 4 líneas previas de terapia sistémica para enfermedad localmente avanzada o metastásica (sin incluir adyuvante o neoadyuvante). La terapia sistémica con un inhibidor de PARP se contará como 1 línea de terapia.

3. HGSOC resistente al platino, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de trompas de Falopio:

   1. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de HGSOC metastásico o irresecable, con mutación/pérdida de TP53, con resistencia al platino definida como progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a un régimen que contiene platino, sin otra opción de tratamiento estándar disponible. Se permite la exposición previa a una terapia de recurrencia resistente al platino.
   2. Pacientes cuyos tumores han progresado después de al menos 1 línea de terapia para entornos avanzados/metastásicos.
   3. La terapia sistémica con un inhibidor de PARP se contará como 1 línea de terapia. La inducción seguida de mantenimiento se contará como 1 línea de terapia.

4. Cáncer de endometrio seroso:

   a. El diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de cáncer de endometrio seroso irresecable metastásico o recurrente con mutación/pérdida de TP53 y el tumor debe haber recaído/ser refractario a al menos 1 línea de terapia sistémica (incluidos inhibidores de puntos de control inmunitarios), pero no más de 4 líneas de terapia sistémica en en el entorno metastásico/recurrente o ser intolerante a terapias existentes que se sabe que brindan beneficios clínicos para su afección.

5. Reserva adecuada de médula ósea, función cardíaca, hepática y renal:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
   5. Alanina aminotransferasa (ALT, SGPT) y aspartato aminotransferasa (AST, SGOT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas)
   6. INR ≤ 1,5 × LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante y el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   7. Creatinina sérica ≤ LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockroft Gault).
6. Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa y utilizar al menos 1 método anticonceptivo aprobado por el investigador antes de iniciar el tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
7. Los pacientes masculinos deben utilizar un método anticonceptivo de barrera aprobado por el investigador durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
8. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
9. Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito.
10. Un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas y/o enfermedad leptomeníngea (excepción: metástasis cerebrales tratadas y estables sin síntomas durante ≥ 2 semanas después de finalizar el tratamiento, se requiere documentación de imágenes y el paciente no debe estar tomando esteroides).
2. Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna (que no sea un carcinoma de piel de células basales o de células escamosas curado o un carcinoma in situ curado) dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio.
3. Pacientes con derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que no se resuelve.
4. Pacientes con enfermedades del tracto gastrointestinal que impidan tomar medicación oral (p. ej., dificultades para tragar, síndromes de malabsorción, resección extensa del intestino delgado [> 100 cm], cirugía de bypass gástrico).
5. Pacientes embarazadas o en período de lactancia o cualquier paciente en edad fértil que no utilice métodos anticonceptivos adecuados.
6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (excluyendo el VHB curado y/o la infección por VHC curada).
7. Presencia de cualquier trastorno sistémico concomitante grave incompatible con el estudio en opinión del investigador (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, infección activa).
8. Radioterapia a> 30% de la médula ósea antes del ingreso al estudio.
9. Pacientes que requieren terapia crónica con esteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) o aquellos que están tomando cualquier otra forma de medicación inmunosupresora.
10. Pacientes con enfermedad autoinmune activa o con antecedentes documentados de enfermedad autoinmune.
11. Pacientes con anomalía en el electrocardiograma (ECG) anormal o clínicamente significativa, que incluye, entre otros, un intervalo QT corregido confirmado utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms.
12. El paciente ha recibido terapia anticancerígena sistémica en un plazo de 3 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto.
13. Los pacientes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al valor inicial.

14. Cualquiera de las siguientes condiciones (no se requieren pruebas durante el estudio):

    1. Pacientes infectados por el VIH a menos que estén recibiendo una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en los últimos 6 meses y sin infección oportunista en los últimos 12 meses, o
    2. Hepatitis B conocida o sospechada si hay infección activa (los pacientes con infección crónica por hepatitis B deben tener una carga viral del VHB indetectable durante la terapia supresora, si está indicada; los anticuerpos de superficie positivos por sí solos no son una exclusión), o
    3. Infección por hepatitis C conocida o sospechada que no ha sido tratada ni curada a menos que esté actualmente en tratamiento con una carga viral indetectable.
15. Administración de inhibidores e inductores del citocromo (CYP) 3A4 dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la administración del fármaco del estudio.