En første-i-menneskelig, fase 1-studie som evaluerer oral TACC3 PPI-hemmer, AO-252, i avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Voksne ≥ 18 år. Pasienten har TNBC; ELLER platina-resistent HGSOC, primær peritoneal kreft og/eller egglederkreft; ELLER serøs endometriekreft, som beskrevet nedenfor.

2. TNBC:

   1. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt tilbakevendende ikke-opererbar TNBC i henhold til American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) kriterier.
   2. TNBC må ha TP53-mutasjon/tap og være residiverende/refraktær mot minst 1 linje med systemisk kjemoterapi i metastatisk setting (unntatt neoadjuvante eller adjuvante kjemoterapier) eller være intolerant overfor eksisterende behandling(er). Tidligere eksponering for en immunkontrollpunkthemmer er tillatt.
   3. Sykdommen må ha progrediert på ikke mer enn 4 tidligere linjer med systemisk terapi for lokalt avansert eller metastatisk sykdom (ikke inkludert adjuvans eller neo-adjuvans). Systemisk behandling med en PARP-hemmer vil bli regnet som 1 behandlingslinje.

3. Platinaresistent HGSOC, primær peritoneal kreft og/eller egglederkreft:

   1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk eller ikke-opererbar HGSOC, med TP53-mutasjon/tap, med platinaresistens definert som progresjon under eller innen 6 måneder etter et platinaholdig regime, uten andre standardbehandlingsalternativer tilgjengelig. Tidligere eksponering for platinaresistent residivbehandling er tillatt.
   2. Pasienter hvis svulster har progrediert etter minst 1 behandlingslinje for avanserte/metastatiske innstillinger.
   3. Systemisk behandling med en PARP-hemmer vil bli regnet som 1 behandlingslinje. Induksjon etterfulgt av vedlikehold vil bli regnet som 1 behandlingslinje.

4. Serøs endometriekreft:

   en. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk eller tilbakevendende ikke-opererbar serøs endometriekreft med TP53-mutasjon/tap og tumor må ha residivert/være refraktær mot minst 1 linje med systemisk terapi (inkludert immunkontrollpunkt-hemmere), men ikke mer enn 4 linjer med systemisk terapi i metastatisk/residiverende setting eller være intolerant overfor eksisterende behandling(er) som er kjent for å gi klinisk fordel for deres tilstand.

5. Tilstrekkelig benmargsreserve, hjerte-, lever- og nyrefunksjon:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3
   2. Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
   5. Alaninaminotransferase (ALT, SGPT) og aspartataminotransferase (AST, SGOT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede)
   6. INR ≤ 1,5 × ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling og PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   7. Serumkreatinin ≤ ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min (etter Cockroft Gault-formelen).
6. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest og bruke minst 1 form for prevensjon som godkjent av etterforskeren før studiebehandlingen starter og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
7. Mannlige pasienter må bruke en form for barriereprevensjon godkjent av etterforskeren under studien og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
8. Forventet levealder på ≥ 3 måneder.
9. Evne til å gi skriftlig informert samtykke.
10. Prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med ubehandlede eller symptomatiske hjernemetastaser og/eller leptomeningeal sykdom (unntak: behandlede og stabile hjernemetastaser uten symptomer i ≥ 2 uker etter avsluttet behandling, bildedokumentasjon kreves, og pasienten skal ikke ta steroider).
2. Pasienter med en tidligere historie med en annen malignitet (annet enn kurert basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller kurert in-situ karsinom) innen 3 år etter studiestart.
3. Pasienter med ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som ikke går over.
4. Pasienter med sykdom i mage-tarmkanalen som forårsaker manglende evne til å ta orale medisiner (f.eks. svelgevansker, malabsorpsjonssyndromer, omfattende tynntarmsreseksjon [> 100 cm], gastrisk bypass-operasjon).
5. Gravide eller ammende pasienter eller enhver pasient med fertil alder som ikke bruker tilstrekkelig prevensjon.
6. Kjent humant immunsviktvirus, hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (unntatt helbredet HBV og/eller helbredet HCV-infeksjon).
7. Tilstedeværelse av alvorlige samtidige systemiske lidelser som er uforenlige med studien etter etterforskerens mening (f.eks. ukontrollert kongestiv hjertesvikt, aktiv infeksjon).
8. Strålebehandling til > 30 % av benmargen før studiestart.
9. Pasienter som trenger kronisk systemisk steroidbehandling (> 10 mg prednison daglig eller tilsvarende) eller de som er på en annen form for immunsuppressiv medisin.
10. Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller med dokumentert autoimmun sykdomshistorie.
11. Pasienter med unormal eller klinisk signifikant abnormitet i elektrokardiogram (EKG), inkludert men ikke begrenset til et bekreftet korrigert QT-intervall ved bruk av Fridericias formel (QTcF) > 470 msek.
12. Pasienten har mottatt systemisk kreftbehandling innen 3 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
13. Pasienter må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline.

14. Noen av følgende forhold (testing under studie er ikke nødvendig):

    1. Kjente HIV-infiserte pasienter med mindre de har fått effektiv antiretroviral behandling med en uoppdagelig virusmengde innen 6 måneder og ingen opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene, eller
    2. Kjent eller mistenkt hepatitt B hvis aktiv infeksjon (pasienter med kronisk hepatitt B-infeksjon må ha en upåviselig HBV-virusbelastning ved suppressiv terapi, hvis indisert; positivt overflateantistoff alene er ikke en eksklusjon), eller
    3. Kjent eller mistenkt hepatitt C-infeksjon som ikke har blitt behandlet og kurert med mindre den for øyeblikket er i behandling med en uoppdagbar virusmengde.
15. Administrering av cytokrom (CYP) 3A4-hemmere og induktorer innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før administrering av studiemedikamentet.