První studie fáze 1 u člověka hodnotící perorální inhibitor TACC3 PPI, AO-252, u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí ve věku ≥ 18 let. pacient má TNBC; OR HGSOC rezistentní na platinu, primární peritoneální rakovina a/nebo rakovina vejcovodů; NEBO serózní karcinom endometria, jak je popsáno níže.

2. TNBC:

   1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo lokálně recidivující neresekovatelný TNBC podle kritérií Americké společnosti klinické onkologie-College of American Pathologists (ASCO-CAP).
   2. TNBC musí mít mutaci/ztrátu TP53 a musí být relabující/refrakterní na alespoň 1 linii systémové chemoterapie v metastatickém nastavení (s výjimkou neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie) nebo musí netolerovat stávající terapii. Předchozí expozice inhibitoru imunitního kontrolního bodu je povolena.
   3. Onemocnění nesmí progredovat na více než 4 předchozích liniích systémové léčby lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění (nezahrnuje adjuvantní nebo neoadjuvantní). Systémová terapie inhibitorem PARP bude počítána jako 1 linie terapie.

3. HGSOC rezistentní na platinu, primární peritoneální rakovina a/nebo rakovina vejcovodů:

   1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastatického nebo neresekabilního HGSOC, s mutací/ztrátou TP53, s rezistencí na platinu definovanou jako progrese během nebo do 6 měsíců po režimu obsahujícím platinu, bez jiné dostupné standardní možnosti léčby. Předchozí expozice rekurentní terapii rezistentní na platinu je povolena.
   2. Pacienti, jejichž nádory progredovaly po alespoň 1 linii terapie pro pokročilé/metastatické stavy.
   3. Systémová terapie inhibitorem PARP bude počítána jako 1 linie terapie. Indukce následovaná udržovací léčbou bude počítána jako 1 řada terapie.

4. Serózní rakovina endometria:

   A. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastatického nebo recidivujícího neresekovatelného serózního karcinomu endometria s mutací/ztrátou TP53 a nádorem musí mít relabující/refrakterní alespoň 1 linii systémové terapie (včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu), ale ne více než 4 linie systémové terapie v metastatické/recidivující onemocnění nebo netolerovat stávající terapii (léčby), o kterých je známo, že jejich stav přináší klinický přínos.

5. Přiměřená rezerva kostní dřeně, funkce srdce, jater a ledvin:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   4. Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
   5. Alaninaminotransferáza (ALT, SGPT) a aspartátaminotransferáza (AST, SGOT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   6. INR ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu a PT nebo aPTT není v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   7. Sérový kreatinin ≤ ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (podle Cockroft Gaultova vzorce).
6. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru a musí používat alespoň 1 formu antikoncepce schválenou zkoušejícím před zahájením studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
7. Mužští pacienti musí během studie a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku používat formu bariérové ​​antikoncepce schválenou zkoušejícím.
8. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
9. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s neléčenými nebo symptomatickými mozkovými metastázami a/nebo leptomeningeálním onemocněním (výjimka: léčené a stabilní mozkové metastázy bez příznaků ≥ 2 týdny po ukončení léčby, je nutná obrazová dokumentace a pacient nesmí užívat steroidy).
2. Pacienti s předchozí anamnézou jiné malignity (jiné než vyléčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže nebo vyléčený in-situ karcinom) do 3 let od vstupu do studie.
3. Pacienti s nekontrolovaným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem, který neustupuje.
4. Pacienti s onemocněním gastrointestinálního traktu způsobujícím neschopnost užívat perorální léky (např. potíže s polykáním, malabsorpční syndromy, rozsáhlá resekce tenkého střeva [> 100 cm], operace bypassu žaludku).
5. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci.
6. Známá infekce virem lidské imunodeficience, virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou vyléčené infekce HBV a/nebo vyléčené infekce HCV).
7. Přítomnost jakýchkoli závažných doprovodných systémových poruch neslučitelných se studií podle názoru zkoušejícího (např. nekontrolované městnavé srdeční selhání, aktivní infekce).
8. Radiační terapie na > 30 % kostní dřeně před vstupem do studie.
9. Pacienti, kteří vyžadují chronickou systémovou léčbu steroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo pacienti, kteří užívají jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby.
10. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s prokázanou anamnézou autoimunitního onemocnění.
11. Pacienti s abnormálními nebo klinicky významnými abnormalitami elektrokardiogramu (EKG), včetně, ale bez omezení, potvrzeného korigovaného QT intervalu pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 470 ms.
12. Pacient dostal systémovou protinádorovou léčbu během 3 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
13. Pacienti se museli zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu.

14. Jakákoli z následujících podmínek (testování během studie se nevyžaduje):

    1. Známí pacienti infikovaní HIV, pokud nejsou na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců a bez oportunní infekce během posledních 12 měsíců, nebo
    2. Známá nebo suspektní hepatitida B, pokud je aktivní infekce (pacienti s chronickou infekcí hepatitidy B musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž HBV při supresivní léčbě, je-li indikována; samotná pozitivní povrchová protilátka není vyloučena), nebo
    3. Známá nebo suspektní infekce hepatitidy C, která nebyla léčena a vyléčena, pokud není aktuálně léčena nedetekovatelnou virovou zátěží.
15. Podávání inhibitorů a induktorů cytochromu (CYP) 3A4 během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před podáním studovaného léku.