Ensimmäinen ihmisessä, vaihe 1 -tutkimus, jossa arvioitiin suun kautta otettavaa TACC3 PPI-estäjää, AO-252, kehittyneissä kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aikuiset ≥ 18-vuotiaat. Potilaalla on TNBC; TAI platinaresistentti HGSOC, primaarinen peritoneaalisyöpä ja/tai munanjohdinsyöpä; TAI seroosinen kohdun limakalvon syöpä, kuten alla on kuvattu.

2. TNBC:

   1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai paikallisesti toistuva ei-leikkauksellinen TNBC American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) -kriteerien mukaan.
   2. TNBC:ssä on oltava TP53-mutaatio/häviö ja sen on oltava uusiutunut/resistentti vähintään yhdelle systeemiselle kemoterapialinjalle metastaattisissa olosuhteissa (pois lukien neoadjuvantti- tai adjuvanttikemoterapiat) tai se ei siedä olemassa olevaa hoitoa. Aiempi altistuminen immuunivasteen estäjille on sallittu.
   3. Sairaus ei saa olla edennyt enempää kuin neljällä aikaisemmalla systeemisellä hoitolinjalla paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon (ei adjuvanttia tai neoadjuvanttia). Systeeminen hoito PARP-inhibiittorilla lasketaan yhdeksi hoitolinjaksi.

3. Platinaresistentti HGSOC, primaarinen peritoneaalisyöpä ja/tai munanjohdinsyöpä:

   1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi metastaattisesta tai ei-leikkauskelpoisesta HGSOC:sta, jossa on TP53-mutaatio/häviö, platinaresistenssi määritellään etenemiseksi platinaa sisältävän hoito-ohjelman aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen, eikä muuta standardihoitovaihtoehtoa ole saatavilla. Aiempi altistuminen platinaresistentille uusiutumishoidolle on sallittu.
   2. Potilaat, joiden kasvaimet ovat edenneet vähintään yhden hoidon jälkeen pitkälle edenneiden/metastaattisten tilojen hoitoon.
   3. Systeeminen hoito PARP-inhibiittorilla lasketaan yhdeksi hoitolinjaksi. Induktio, jota seuraa ylläpito, lasketaan yhdeksi hoitolinjaksi.

4. Seroottinen endometriumin syöpä:

   a. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi metastaattisesta tai uusiutuvasta ei-leikkauksellisesta seroosisesta endometriumin syövästä, jossa on TP53-mutaatio/menetys ja kasvain, on oltava uusiutunut/resistentti vähintään yhdelle systeemiselle hoitolinjalle (mukaan lukien immuunitarkistuspisteen estäjät), mutta enintään neljälle systeemiselle hoitolinjalle metastaattinen/toistuva ympäristö tai olla sietämätön olemassa olevalle hoidolle, jonka tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä heidän tilalleen.

5. Riittävä luuydinreservi, sydämen, maksan ja munuaisten toiminta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3
   2. Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3
   3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   4. Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
   5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT, SGPT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST, SGOT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on)
   6. INR ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa ja PT tai aPTT on antikoagulanttien suunnitellun käyttöalueen sisällä
   7. Seerumin kreatiniini ≤ ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockroft Gaultin kaavan mukaan).
6. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti, ja heidän on käytettävä vähintään yhtä tutkijan hyväksymää ehkäisymenetelmää ennen tutkimushoidon aloittamista ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
7. Miespotilaiden on käytettävä tutkijan hyväksymää esteehkäisyä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
8. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 3 kuukautta.
9. Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
10. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on ≤ 1.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on hoitamattomia tai oireellisia aivometastaaseja ja/tai leptomeningeaalinen sairaus (poikkeus: hoidetut ja vakaat aivometastaasit ilman oireita ≥ 2 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen, kuvadokumentaatio vaaditaan, eikä potilas saa käyttää steroideja).
2. Potilaat, joilla on aiemmin ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain (muu kuin parantunut ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai parantunut in situ -syöpä) kolmen vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
3. Potilaat, joilla on hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalieffuusio tai askites, jotka eivät parane.
4. Potilaat, joilla on maha-suolikanavan sairaus, joka aiheuttaa kyvyttömyyttä ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä (esim. nielemisvaikeudet, imeytymishäiriöt, laaja ohutsuolen resektio [> 100 cm], mahalaukun ohitusleikkaus).
5. Raskaana olevat tai imettävät potilaat tai potilaat, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä riittävää ehkäisyä.
6. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus-, hepatiitti B-virus (HBV) tai hepatiitti C-virus (HCV) -infektio (paitsi parantunut HBV ja/tai parantunut HCV-infektio).
7. Vakavien samanaikaisten systeemisten häiriöiden esiintyminen, jotka ovat tutkijan mielestä yhteensopimattomia tutkimuksen kanssa (esim. hallitsematon sydämen vajaatoiminta, aktiivinen infektio).
8. Sädehoito > 30 % luuytimestä ennen tutkimukseen tuloa.
9. Potilaat, jotka tarvitsevat kroonista systeemistä steroidihoitoa (> 10 mg prednisonia päivässä tai vastaava) tai potilaat, jotka saavat jotakin muuta immunosuppressiivista lääkitystä.
10. Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on dokumentoitu autoimmuunisairaus.
11. Potilaat, joilla on epänormaali tai kliinisesti merkittävä EKG-poikkeavuus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vahvistettu korjattu QT-aika Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms.
12. Potilas on saanut systeemistä syöpähoitoa 3 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
13. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon.

14. Jokin seuraavista ehdoista (tutkimuksen aikana tehtävää testausta ei vaadita):

    1. Tunnetut HIV-tartunnan saaneet potilaat, elleivät he ole saaneet tehokasta antiretroviraalista hoitoa, jossa viruskuormitus ei ole havaittavissa 6 kuukauden sisällä eikä opportunistista infektiota viimeisten 12 kuukauden aikana, tai
    2. Tiedossa tai epäilty hepatiitti B, jos aktiivinen infektio (potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B -infektio, on oltava havaitsematon HBV-viruskuorma suppressiivisessa hoidossa, jos se on aiheellista; positiivinen pintavasta-aine ei yksinään ole poissulkeminen) tai
    3. Tunnettu tai epäilty hepatiitti C -infektio, jota ei ole hoidettu ja parantunut, ellei parhaillaan hoideta havaitsemattoman viruskuorman kanssa.
15. Sytokromi (CYP) 3A4:n estäjien ja indusoijien anto 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.