托珠单抗治疗疼痛性慢性胰腺炎 (TOPAC)
托珠单抗治疗疼痛性慢性胰腺炎：一项由研究者发起的随机、安慰剂对照、双盲试验（TOPAC 试验）
研究概览
详细说明
最近的独立研究强调了免疫细胞浸润及其与胰腺星状细胞的相互作用在驱动慢性胰腺炎（CP）炎症过程和纤维形成中的关键作用。 细胞因子白细胞介素 6 (IL-6) 已被确定为该过程中的关键介质，临床前研究表明抑制 IL-6 信号传导可带来良好的治疗结果。 因此，靶向 IL-6 信号传导作为治疗 CP 的疾病缓解疗法具有广阔的前景。
到目前为止，还没有在人体中进行安慰剂对照试验来测试免疫调节治疗脑瘫的方法。 然而，临床前研究已经取得了一些有希望的结果。 例如，向 CP 动物模型施用抗 IL-6 受体抗体可减轻胰腺炎相关疼痛，这表明具有潜在的治疗效果。 在 CP 计算机模型中阻断 IL-6 信号传导也被证明具有缓解疾病的作用。 最近的轶事证据表明，使用托珠单抗治疗 COVID-19 合并胰腺炎的患者可以减轻胰腺的炎症和疼痛。 此外，阻断 IL-6 信号传导已被证明对系统性硬化症患者具有抗纤维化作用。 总而言之，这些发现表明靶向 IL-6 信号传导可能是减少 CP 炎症和纤维形成的一种有前途的方法。 Tocilizumab (RoActemra) 是一种抗 IL-6 受体抗体，目前用于治疗多种炎症性疾病。
目标：
研究人员推测，与安慰剂相比，托珠单抗治疗将减轻脑瘫患者的症状负担（脑瘫相关疼痛）并改善身体机能和生活质量。 此外，研究人员推测临床效果将与胰腺炎症和纤维化以及全身炎症的减少有关。 研究人员还假设托珠单抗的镇痛作用将导致脑瘫患者的疼痛处理正常化。 为了检验这些假设，该项目分为四个子研究。
子研究 1（主要研究 - 随机安慰剂对照试验）：子研究 1 的目的是进行一项研究者发起的 2b 期双盲、安慰剂对照、随机临床试验，以研究托珠单抗对患者报告的结果。
子研究 2（炎症生物标志物）：子研究 2 的目的是利用基于血液的免疫和纤维化标志物研究托珠单抗对全身炎症的影响。
子研究 3（定量成像生物标志物）：子研究 3 的目的是利用胰腺磁共振成像 (MRI) 研究托珠单抗对胰腺炎症和纤维化的影响。
子研究 4（疼痛处理）：子研究 4 的目的是使用胰腺定量感觉测试（P-QST）和电生理学方法（EEG 和 ECG）研究托珠单抗对疼痛处理的影响。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Rasmus Hagn-Meincke, MD
- 电话号码：004597663520
- 邮箱：r.hagnmeincke@rn.dk
学习地点
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Nordjylland
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Aalborg、Nordjylland、丹麦、9000
- Centre for Pancreatic Diseases and Mech-Sense research laboratory, Aalborg University Hospital
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接触：
- Rasmus Hagn-Meincke, MD
- 电话号码：004597663520
- 邮箱：r.hagnmeincke@rn.dk
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书。
- 根据 M-ANNHEIM 标准，可能或明确诊断 CP。 这需要有典型的 CP 临床病史，包括复发性胰腺炎或腹痛以及以下附加标准：
- CP 的明确诊断是通过以下一项或多项附加标准确定的：
- i) 胰腺钙化
- ii) 中度或明显的导管病变（根据剑桥分类）
- iii) 胰腺外分泌功能不全，定义为补充酶后胰腺脂肪泻明显减少
- iv) CP 的组织学验证
- CP 的可能诊断是通过以下一项或多项附加标准确定的：
- i) 轻度导管改变（根据剑桥分类）
- ii) 复发性或持续性假性囊肿
- iii) 胰腺外分泌功能病理学检查（如粪便弹性蛋白酶-1试验、促胰液素试验、促胰液素-胰酶素试验）
- iv) 糖尿病
- 疑似胰腺源性腹痛（即上腹部疼痛放射至背部）。
- 持续的胰腺炎症活动的证据，在过去六个月内炎症性胰腺发作一次或多次。 炎症性胰腺发作被定义为胰腺疼痛加剧并伴有以下一项或多项标准：
- i) 血浆淀粉酶水平比参与者平时的淀粉酶水平升高 2 倍或更多。
- ii) CRP 血浆水平升高至正常水平上限的 2 倍，且不怀疑其他来源（例如感染）。
- iii) 横截面成像上的胰腺炎症迹象。
- ≥18岁
- 参与者必须能够阅读并理解知情同意书。
- 参与者愿意并且能够遵守预定的就诊、治疗计划和其他试验程序。
排除标准：
- 终末期 CP 表现为严重胰腺萎缩，定义为最新可用的横断面成像检查（计算机断层扫描 (CT) 或 MRI）中分段胰腺体积 <20 ml。
- 狭窄和/或结石引起的胰管阻塞可通过内镜或手术治疗。 既往接受过胰管减压手术的患者可以参加。
- 持续酗酒或滥用药物。 患者必须记录在参加研究之前的前六个月内戒酒和戒毒的情况。 娱乐性酒精消费量在丹麦国家卫生当局建议的安全限度内（即最大饮酒量） 每周十单位的酒精）是允许的。
- 活动性或反复感染。
- 未经治疗的胃肠道溃疡（但不排除经过适当治疗且1个月内症状未复发者）。
- 已知对托珠单抗过敏。
- 筛查期间结核病检测呈阳性
- 筛查期间肝炎检测呈阳性
- 严重肝脏疾病，由 ALT 大于正常值上限 5 表示。
- 血小板减少症（血小板计数 < 50 x 109/L）。
- 中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<2 x 109/L）。
- 怀孕且未采取避孕措施的育龄妇女（<55 岁）必须在纳入时提供尿液样本以进行妊娠测试。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：托珠单抗
将 8 mg/kg 托珠单抗用无菌、无热原氯化钠 9 mg/mL (0.9%) 稀释至最终体积 100 mL
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托珠单抗 8 mg/kg，每 4 周一次，持续 24 周。
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
100 毫升氯化钠 9 毫克/毫升 (0.9 %)。
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安慰剂（氯化钠）每四周一次，持续 24 周。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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综合疼痛评估工具简表 (COMPAT-SF) 问卷
大体时间：干预期为 24 周（从基线到最终确定每 4 周评估一次）
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24 周时 COMPAT-SF 评分相对基线变化的组间差异（托珠单抗与安慰剂）。
COMPAT-SF 分数标准化为 0-100 分。
分数越高表明疼痛程度越高。
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干预期为 24 周（从基线到最终确定每 4 周评估一次）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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全球生活质量评分 (EORTC-QLQ-C30)
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时，欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷 C-30 (EORTC-QLQ-C30) 问卷中总体生活质量评分与基线的组间差异。
全球生活质量评分范围为 0 到 100。
全球生活质量得分高代表生活质量高水平。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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身体功能评分 (EORTC-QLQ-C30)
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时 EORTC-QLQ-C30 问卷中身体功能评分与基线的组间差异。
身体功能评分范围为 0 至 100。
功能量表的高分代表日常功能的高水平。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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角色功能评分 (EORTC-QLQ-C30)
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时 EORTC-QLQ-C30 问卷中角色功能评分与基线的组间差异。
角色功能评分范围为 0 到 100。功能量表得分高代表日常功能水平高。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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认知功能评分 (EORTC-QLQ-C30)
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时 EORTC-QLQ-C30 问卷中认知功能评分与基线的组间差异。
认知功能评分范围为 0 至 100。
功能量表的高分代表日常功能的高水平。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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情绪功能评分 (EORTC-QLQ-C30)
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时 EORTC-QLQ-C30 问卷中情绪功能评分与基线的组间差异。
情绪功能评分范围为 0 至 100。
功能量表的高分代表日常功能的高水平。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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社交功能评分 (EORTC-QLQ-C30)
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时 EORTC-QLQ-C30 问卷中社交功能评分与基线的组间差异。
社会功能得分范围为 0 至 100。
功能量表的高分代表日常功能的高水平。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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症状负担评分 (EORTC-QLQ-C30)
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时 EORTC-QLQ-C30 问卷中症状评分与基线的组间差异。
症状负担评分范围为 0 到 100。
症状项目得分高代表症状学水平高。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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疼痛严重程度评分（改良 BPI）
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时改良版简短疼痛量表中疼痛严重程度评分与基线的组间差异。
疼痛严重程度评分根据四个疼痛严重程度项目，通过视觉模拟量表 (VAS) 进行评分，0 = 无疼痛，10 = 可想象的最严重疼痛。
分数越高反映疼痛越严重。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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疼痛干扰评分（改良 BPI）
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时改良版简短疼痛量表中疼痛干扰评分与基线的组间差异。
疼痛干扰评分根据 VAS 进行评分，0 = 无疼痛，10 = 可想象的最严重疼痛，基于七个疼痛干扰项目。
分数越高反映出疼痛对日常生活的干扰越大。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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平均每日疼痛评分（修正 BPI）
大体时间：干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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24 周时改良版短期疼痛量表中平均每日疼痛评分与基线的组间差异。
平均每日疼痛评分范围按 VAS 等级评定，0-10，0 = 无疼痛，10 = 可想象的最严重疼痛。
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干预期为 24 周（在第 0、12 和 24 周评估）
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患者对变化的总体印象 (PGIC) 问卷
大体时间：干预期为24周（第24周评估）
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PGIC 问卷中的组间差异是一种自我报告的七点评分量表（1-7 分），用于衡量参与者在 24 周时相对于基线的治疗变化。
更高的分数对应于进步。
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干预期为24周（第24周评估）
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CP预后评分
大体时间：干预期为 24 周（在第 0 周和第 24 周评估）
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24 周时 CP 预后评分与基线的组间差异。
CP预后评分范围为5-15分。
分数越高表明再次入院的风险越高。
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干预期为 24 周（在第 0 周和第 24 周评估）
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使用处方阿片类药物控制疼痛的患者人数
大体时间：干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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在整个研究过程中持续使用阿片类药物（是，否，二元答案）
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干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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使用处方阿片类药物的患者的每日阿片类药物剂量
大体时间：干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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患者阿片类药物剂量（以吗啡当量毫克为单位的连续变量）在 24 周时与基线的组间和组内差异。
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干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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使用弱镇痛药控制疼痛的患者人数
大体时间：干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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在整个研究过程中持续使用弱镇痛药（是，否，二元答案）
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干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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患者每日弱镇痛药剂量
大体时间：干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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24 周时患者弱镇痛剂量（以 mg 为单位的连续变量）与基线的组间和组内差异。
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干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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不良事件的频率（患者日记）
大体时间：干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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24 周时相对于基线的不良事件发生频率。
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干预期为24周（在整个研究过程中持续进行）
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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可溶性炎症生物标志物的水平
大体时间：干预期为24周（在第0、4、8、16和24周抽取样本）
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研究人员计划使用 O-link 多重平台来检查可溶性炎症生物标志物水平的变化，包括几种细胞因子和趋化因子。
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干预期为24周（在第0、4、8、16和24周抽取样本）
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可溶性纤维化生物标志物的水平
大体时间：干预期为24周（在第0、4、8、16和24周抽取样本）
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研究人员计划使用 O-link 多重平台来检查 24 周时可溶性纤维化生物标志物水平相对于基线的变化。
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干预期为24周（在第0、4、8、16和24周抽取样本）
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巨噬细胞激活的可溶性生物标志物的水平
大体时间：干预期为24周（在第0、4、8、16和24周抽取样本）
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将使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 水平从 24 周时的基线开始分析巨噬细胞活化生物标志物。
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干预期为24周（在第0、4、8、16和24周抽取样本）
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关键炎症介质的水平
大体时间：干预期为24周（在第0、4、8、16和24周抽取样本）
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对于上述分析中发现的关键炎症介质，研究人员将使用 24 周时基线的 ELISA 水平来确认分析。
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干预期为24周（在第0、4、8、16和24周抽取样本）
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胰腺炎症（影像学）
大体时间：干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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使用多参数胰腺 MRI 进行炎症扩散加权成像在基线和 24 周后的组间和组内差异。
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干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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胰腺纤维化（影像学）
大体时间：干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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使用 T1 映射多参数胰腺 MRI 参数在基线和 24 周后进行纤维化检测的组间和组内差异。
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干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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胰腺形态（影像学）
大体时间：干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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使用多参数胰腺 MRI 进行的常规解剖成像在基线和 24 周后的组间和组内差异。
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干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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胰管形态（影像学）
大体时间：干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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使用磁共振胰胆管造影 (MRCP) 在基线和 24 周后观察胰管形态的组间和组内差异。
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干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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胆管形态（影像学）
大体时间：干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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使用 MRCP 在基线和 24 周后观察胆管形态的组间和组内差异。
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干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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P-QST：PinPrick（时间求和）
大体时间：干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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胰腺定量感觉测试 (P-QST) 用于表征疼痛处理，包括不同的实验性疼痛刺激： 针刺测试：针刺刺激器 256 mN（MRC Systems GmbH，德国）将用于执行针刺测试。 要求患者在单次针刺刺激后和十次重复刺激（刺激间隔为 1 秒）后使用 VAS 评分来评估疼痛敏感性。 评估两个测试区域：主要前臂和前 TH10 皮刀。 分数以 VAS 分数从 0 到 10 进行报告。分数越高表明疼痛耐受性越高。 |
干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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P-QST：疼痛压力阈值
大体时间：干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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P-QST 用于表征疼痛处理并包含不同的实验性疼痛刺激： 疼痛压力测试：使用手持式压力测痛仪（Type2，Somedic生产AB，瑞典）进行压力测痛，并在四个皮区和五个位置进行：C5（锁骨）、TH10（背部和腹部）、L1（前上上部）髂棘）和 L4（直大腿）。 探头的表面积为 1cm2。 压力将以 30 kPa/秒的速率增加，直到达到预先指定的阈值（即疼痛检测阈值 (PDT) 和疼痛耐受阈值 (PTT)）。 评估参数是 PDT 和 PTT 时施加的压力 (kPa)。 |
干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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P-QST：冷加压器
大体时间：干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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P-QST 用于表征疼痛处理并包含不同的实验性疼痛刺激： 冷压试验：将患者的手浸入冷水（约2摄氏度）中120秒。 在 40、80 和 120 秒时，要求患者使用 VAS 评分对疼痛感进行评分。 如果患者不能将手放在水中120秒，则记录持续时间，并以他们收回手时的VAS评分作为最高评分。 评估参数是冷加压耐受时间（秒）和视觉模拟量表（VAS）评分上诱发的疼痛反应，0 = 无疼痛，10 = 可想象的最严重疼痛。 较低的值表示较高的疼痛耐受性。 |
干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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P-QST：条件性疼痛阈值
大体时间：干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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P-QST 用于表征疼痛处理并包含不同的实验性疼痛刺激： 使用疼痛压力计进行条件性疼痛调制测试，并在进行冷加压测试之前和之后在非优势侧L4皮节中髌骨上方15cm处评估PTT。 施加的疼痛压力耐受阈值以 kPa 为单位报告，最小值为 0，没有上限。 分数越高表明疼痛耐受性越高。 |
干预期为24周（在第0周和第24周进行）
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脑电图 (EEG) 分析
大体时间：干预期为 24 周（在第 0 周和第 24 周评估）
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在进行 P-QST 时，研究人员在冷加压测试前后测量脑电图和心电图。 这些测量采用具有十个电极的标准 EEG 电极帽套件（EEG 电极帽套件 - OpenBCI 在线商店）。 德州仪器 ADS1299 生物电测量系统将用于脑电图和心电图记录。 该系统已经用于移动脑机接口，其信号与可在医院环境中工作的标准系统的信号相当。 脑电图信号被无线传输到 Android 移动电话并存储以供进一步处理。 结果将用于模拟大脑中心以及大脑主导中心之间的连接。 EEG 功率将在 1 至 70 赫兹之间的 Delta、Theta、Alpha、Beta 和 Gamma 频段进行评估。 最后，将进行逆向建模来探索大脑活动的主导中心。 |
干预期为 24 周（在第 0 周和第 24 周评估）
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心电图 (ECG) 频域
大体时间：干预期为 24 周（在第 0 周和第 24 周评估）
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这些测量采用四个传统 ECG 电极 (Neurolink 700)。 心电图信号被无线传输到 Android 移动电话并存储以供进一步处理。 将使用 ECG 评估心脏变异性的频域，这涉及 Blackman Harris 窗口的快速傅立叶变换，包括极低频 (VLF)、低频 (LF)、高频 (HF)、总功率 (TP) 和比率低频/高频。 |
干预期为 24 周（在第 0 周和第 24 周评估）
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心电图时域
大体时间：干预期为 24 周（在第 0 周和第 24 周评估）
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这些测量采用四个传统 ECG 电极 (Neurolink 700)。 心电图信号被无线传输到 Android 移动电话并存储以供进一步处理。 将使用心电图评估心脏变异性的时域，这涉及确定平均 RR 间期、RR 间期的标准差、心率 (HR) 和连续正常 RR 间期的均方根差 (RMSSD)。 |
干预期为 24 周（在第 0 周和第 24 周评估）
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Søren S Olesen, MD, Ph.D.、Mech-Sense, Department of Gastroenterology, Aalborg University Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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托珠单抗 20 MG/ML [Actemra]的临床试验
-
University Hospital for Infectious Diseases, Croatia未知
-
Shaheed Zulfiqar Ali Bhutto Medical University完全的
-
Jadran Galenski laboratorij d.d.完全的
-
Instituto Nacional de Cancerologia de MexicoRoche Pharma AG主动，不招人
-
Centre Hospitalier Universitaire, Amiens完全的
-
Advanz PharmaAstellas Pharma US, Inc.完全的
-
Advanz PharmaAstellas Pharma US, Inc.完全的