Studie tegafuru v kombinaci s temozolomidem versus tegafur v kombinaci s temozolomidem a thalidomidem u pacientů s pokročilým extrapankreatickým neuroendokrinním nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti by se měli studie zúčastnit dobrovolně a podepsat informovaný souhlas;

2. Histopatologicky prokázaná diagnóza nízkého a středního stupně (G1, G2 nebo G3) pokročilého extrapankreatického neuroendokrinního tumoru (lokálně pokročilého, neresekovatelného nebo vzdáleného metastáze). Pro gastroenteropankreatický neuroendokrinní nádor (GEP-NET)

   - Strana 4 z 5 [NÁVRH] - klasifikace je založena na jaderném mitotickém čísle a indexu Ki-67, které jsou následující:G1:jaderné mitotické číslo <2/10HPF,proliferativní index Ki-67 ≤2%.G2:jaderný mitotické číslo 2～20/10HPF,Ki-67 proliferační index 3%～20%.G3 Nukleární mitotické číslo > 20/10HPF,Ki-67 proliferační index >20%;

3. Pacienti s pokročilým extrapankreatickým neuroendokrinním nádorem, kteří nebyli léčeni nebo podstoupili ne více než dva druhy systémové protinádorové terapie, což mohou být analogy somatostatinu, interferon, PRRT (radionuklidová terapie peptidových receptorů), inhibitory mTOR nebo chemoterapie (bez jakéhokoli použití azolových aminů, fluorouracilu nebo thalidomidových chemoterapeutických léků);
4. Radiologická dokumentace progrese nádoru je vyžadována do 12 měsíců před randomizací;
5. Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST1.1);

6. ANC≥1,5×109/L,PLT≥100×109/L,HB≥90g/L,TBIL≤1,5ULN;Bez podpůrné péče ALT≤2,5ULN a ALP≤2,5ULN (bez jaterních metastáz) ALT≤5 ULN a ALP≤5ULN (s jaterními metastázami);sérový kreatin ≤1,5ULN a rychlost clearance kreatininu

   ≥60 ml/min. INR ≤ 1,5 ULN a APTT ≤ 1,5 ULN;

7. ECOG PS:0-1;
8. Očekávaná délka života více než 12 týdnů;
9. Muži/ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody (jako je dvoubariérová metoda antikoncepce, kondom, perorální nebo injekční antikoncepce a nitroděložní tělísko) po celou dobu léčby a alespoň 90 dnů po ukončení studie. Všechny pacientky budou považována za plodnou, pokud neprodělala přirozenou menopauzu, umělou menopauzu nebo sterilizaci (jako je hysterektomie, bilaterální adnexální resekce nebo radioaktivní ozáření vaječníků atd.)

Kritéria vyloučení:

• 1、S diagnózou neuroendokrinních karcinomů vysokého stupně (G3), adenokarcinomu, karcinomu pankreatických ostrůvků, karcinoidu pohárkových buněk, velkobuněčného neuroendokrinního karcinomu a malobuněčného karcinomu; 2、Functional NET, která vyžaduje současné použití dlouhodobě působících analogů somatostatinu ke kontrole příznaků, jako je inzulinom, gastrinom, glukagonový tumor, somatostatin, ACTH tumor, VIP tumor a karcinoidní syndrom, Zollinger-Ellisonův syndrom nebo jiné aktivní příznaky specifické pro onemocnění.

  3、Dostali jste antivaskulární endoteliální růstový faktor（VEGF）/VEGFR cílené léky a pokračovali s těmito léky 4、Rozbor moči ukazuje protein v moči ≥ 2+ nebo 24hodinový test na množství proteinu ukazuje protein v moči ≥1 g; 5、Sérový draslík, vápník (iontový nebo korigovaný na albumin) nebo hořčík překračují normální rozmezí s klinickým významem； 6、Při antihypertenzní léčbě stále nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako: systolický krevní tlak >140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg; 7、Gastrointestinální onemocnění nebo stav, o kterém se vyšetřovatelé domnívají, že mohou ovlivnit vstřebávání léku, včetně mimo jiné aktivních žaludečních a duodenálních vředů, ulcerózní kolitidy a jiných zažívacích onemocnění, gastrointestinálního nádoru s aktivním krvácením nebo jiných gastrointestinálních stavů, které mohou způsobit krvácení nebo perforaci podle uvážení vyšetřovatele; 8、V anamnéze nebo v přítomnosti závažného krvácení (>30 ml během 3 měsíců), hemoptýzy (>5 ml krve během 4 týdnů) nebo tromboembolické příhody (včetně tranzitorní ischemické ataky) během 12 měsíců; 9、Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně mimo jiné akutního infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo bypassu koronární artérie, městnavého srdečního selhání podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) ≥ 2 ; ventrikulární arytmie, které vyžadují medikamentózní léčbu; LVEF (LVEF) <50 %; 10、Průměrný korigovaný QT interval (QTc) ≥ 480 msec; 11、Další malignity diagnostikované během předchozích 5 let, kromě bazaliomu nebo cervikálního karcinomu in situ po radikální resekci; 12、Protinádorová terapie přijatá do 4 týdnů před zahájením zkoumané léčby, včetně, ale bez omezení na uvedené, chemoterapie, radikální radioterapie, cílené terapie, imunoterapie a protinádorové léčby čínskou medicínou, chemoembolizace jater, kryoablace a radiofrekvenční ablace ; 13、Paliativní radioterapie kostní metastázy během 2 týdnů před zahájením zkoumané léčby; 14、Jakákoli klinicky významná aktivní infekce, včetně, ale bez omezení, infekce virem lidské imunodeficience (HIV); 15、Historie klinicky významného onemocnění jater, včetně, ale bez omezení, známé infekce virem hepatitidy B (HBV) s pozitivní HBV DNA (kopie ≥1×104/ml); známá infekce virem hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA (kopie ≥1×103/m); nebo jaterní cirhóza atd.

  16、Chirurgie (kromě biopsie) do 28 dnů před zahájením výzkumné léčby nebo nezhojeným chirurgickým řezem; 17、Mozkové metastázy a/nebo míšní komprese neléčené chirurgicky a/nebo radioterapií a bez klinického zobrazení důkazu stability onemocnění; 18、Toxicita z předchozí protinádorové léčby, která se nevrátí na stupeň 0 nebo 1 (s výjimkou vypadávání vlasů);

  19、Absolvování výzkumné léčby v jiných klinických studiích během 4 týdnů před zařazením; 20、Ženy, které jsou těhotné nebo kojící; 21、Jiná nemoc, metabolická porucha, anomálie fyzikálního vyšetření, abnormální laboratorní výsledek nebo jakékoli jiné stavy jsou nevhodné pro použití hodnoceného produktu nebo ovlivňují interpretaci výsledků studie.